烏苯美司膠囊聯合化療治療晚期肺癌的前瞻性研究*

母丹 王敏 付波

(成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院腫瘤科，四川 成都 610051)

肺癌在各類惡性腫瘤中具有最高發病率與死亡率。各類肺癌中，非小細胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)所占比率約為80%，并且惡性度高，其中60%左右患者確診時已經發展至中晚期，無法獲得根治性手術療效，5年生存率較低[1]。有研究指出，免疫力降低與惡性腫瘤發生及進一步發展存在密切聯系，化學藥物盡管可對晚期NSCLC產生一定療效，可是細胞毒性治療也能影響患者免疫功能，故尋找一種在改善療效的同時增強機體免疫能力的治療藥物具有重要意義[2-3]。烏苯美司可對腫瘤細胞侵襲以及增殖產生直接抑制作用，并提高T淋巴細胞與B淋巴細胞功能。本文以60例NSCLC病例作為研究對象，探討烏苯美司膠囊聯合紫杉醇和順鉑(TP)化療治療晚期肺癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月～2016年10月我院收治的60例NSCLC病例納入研究，以隨機數字表法分為兩組進行前瞻性研究，各30例。對照組男18例，女12例，患者年齡40～70歲，平均(50.26±6.43)歲，病程2～15個月，平均(6.32±0.74)個月；癌癥種類：鱗癌12例，腺癌15例，腺鱗癌3例；病理分期：IIIB期7例，IV期23例。觀察組男21例，女9例，患者年齡42～68歲，平均(49.83±6.25)歲，病程3～16個月，平均(6.45±0.83)個月；癌癥種類：鱗癌10例，腺癌14例，腺鱗癌6例；病理分期：IIIB期5例，IV期25例。兩組性別、年齡、病程、病理分期及癌癥種類等基線資料比較無統計學意義(P>0.05)。入選標準 ①年齡≥40歲，初次治療，無化療史。②經細胞學或者病理組織學檢查為晚期NSCLC，不能接受手術治療。③依據國際肺癌研究協會(IASLC)NSCLC分期標準[4]，臨床分期證實為IIIB～IV期。④Karnofsky功能狀態(KPS)評分達到60分。⑤可耐受不少于2周期治療，并能測量病灶。⑥患者知情同意。⑦符合倫理委員會具體審批要求。排除標準 ①合并嚴重心血管病。②肝腎功能障礙。③其他惡性腫瘤。④伴隨水腫、糖尿病、消化道梗阻、感染以及凝血功能障礙等。⑤預期生存時間不到3個月。

1.2 治療方法 60例患者均接受全身TP化療：對照組給予紫杉醇聯合順鉑方案化療，紫杉醇(國藥準字號：H20058719，生產廠家：揚子江藥業集團有限公司)，175mg/m2，靜滴1d；順鉑(國藥準字號：H20040813，生產廠家：江蘇豪森藥業集團有限公司)，25mg/m2，靜滴1～3d。觀察組采用TP化療方案聯合烏苯美司膠囊(國藥準字號：H20123287，生產廠家：四川綠葉制藥股份有限公司)30 mg/d，每日清晨空腹狀態下服用。4周為一個療程，使用6個療程。兩組TP方案均以21天為一個周期，至少化療兩個周期，并在每個周期結束后對其不良反應進行評估，如果不良反應達到Ⅳ度，需將化療藥物劑量減少25%，如果患者出現不耐受情況或者病情進展，需當即終止化療。患者化療前后均使用5-HT3受體拮抗劑進行預防性止吐，并且定期接受心電圖、血常規以及肝腎功能檢查，一旦產生異常必須給予及時處理。治療結束后，對兩組患者進行隨訪，記錄患者無進展生存期(PFS)。

1.3 觀察指標 比較兩組患者短期療效(化療兩個周期后)、PFS，治療前后免疫功能[T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、NK細胞比例]、生存質量核心量表(QLQ-C30)評分及不良反應情況。依據實體腫瘤療效具體評價標準(RECIST1.1)[5]對患者療效進行判定：完全緩解(CR)：患者靶病灶消失，不見新病灶，同時腫瘤標志物恢復正常，并且維持時間≥4周；部分緩解(PR)：患者靶病灶最大徑值總和減少不低于30%，并且維持時間≥4周；穩定(SD)：患者靶病灶最大徑值總和減少低于30%或增加低于20%；進展(PD)：患者靶病灶最大徑值總和增加達到20%或產生新病灶。治療總有效率(RR)=CR率+PR率。控制率(DCR)=CR+PR+SD。PFS是從開始治療直到疾病進展或沒有進展末次具體隨訪時間。分別于治療前及治療后采集對照組和觀察組患者靜脈血 2 mL。取患者外周靜脈血2mL，以流式細胞儀分析患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞比例。利用QLQ-C30量表評估患者生存質量，涉及社會、軀體、情緒、角色、認知、總健康狀況六項內容，評分越高顯示生存質量越好。依據WHO抗癌藥物分度有關標準[6]將不良反應分為0～IV級。

2 結果

2.1 兩組患者短期療效比較 臨床療效隨訪到2017年6月。觀察組與對照組RR分別為33.33%和30.00%(P>0.05)； DCR分別為66.67%和60.00%(P>0.05)。觀察組的RR和DCR均略優于對照組，但差異均無統計學意義，見表1。

表1 兩組患者短期療效比較Table 1 Comparison of short-term efficacy between the two groups

注：與對照組比較，①P<0.05

2.2 兩組患者治療前后免疫功能比較 治療前，兩組T淋巴細胞亞群、NK細胞比例比較無統計學意義(P>0.05)；治療結束后，觀察組CD8+明顯低于對照組(P<0.05)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞比例均明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較±s，×10-2)Table 2 Comparison of immune function between the two groups before and after treatment

注：與治療前組內相比，①P<0.05；與對照組治療后相比，②P<0.05

2.3 兩組患者治療前后QLQ-C30評分比較 治療前，兩組QLQ-C30量表各項評分比較無統計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組軀體、情緒、角色、認知功能及總健康狀況評分均明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者不良反應情況比較 觀察組III～IV級白細胞降低率明顯低于對照組(P<0.05)，其他不良反應情況比較無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后QLQ-C30評分比較(分，±s)Table 3 Comparison of QLQ-C30 scores between the two groups before and after treatment

注：與治療前組內相比，①P<0.05；與對照組治療后相比，②P<0.05。

表4 兩組患者不良反應比較(n)Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups

注：0～II級例數/III～IV級例數

2.5 兩組患者PFS比較 觀察組PFS為(6.15±0.84)個月VS對照組(5.87±0.63)個月。觀察組的PFS略優于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，見圖1。

圖1 兩組患者PFS曲線比較Figure 1 Comparison of two groups of PFS curves

3 討論

現階段，晚期NSCLC常用治療方式為化療，一線標準方案是以鉑類為基礎的一種雙藥方案[7]。晚期NSCLC給予全身化療治療的主要目的是改善患者癥狀以及生存質量，并且延長其生存期[8-10]。而老年晚期NSCLC患者屬于特殊群體，機體藥物代謝以及器官功能均有衰退現象，增加了其治療難度，面臨較高化療風險[11-12]。NSCLC病情進展常伴隨機體免疫力減弱，故采用既能減小化療對患者正常細胞造成的細胞毒性作用，同時又可以增強機體免疫力的有效藥物對晚期NSCLC臨床治療具有重要意義。

順鉑屬于細胞周期非特異性藥物，可以抑制DNA正常合成與細胞有絲分裂，從而殺滅腫瘤細胞[13]。紫杉醇是常用抗癌藥物，具體作用機制是擾亂微管以及微管蛋白二聚體所處平衡狀態，阻礙腫瘤細胞有絲分裂過程。有研究指出，紫杉醇聯合化療不但可以殺傷癌癥，亦能損傷正常細胞以及機體功能，導致患者白細胞水平降低，影響其生活質量[14-15]。TP化療藥物不僅可以抑制癌細胞，同時也可以殺傷正常細胞，藥物毒性反應與腫瘤均能影響機體免疫功能，降低療效。多項研究指出，對晚期NSCLC給予標準化療時，進行免疫治療，能夠提高患者生活質量以及生存率[16-17]。

烏苯美司為從鏈霉菌屬培養液里面分離制成的一種化合物，該藥物主要作用靶點是人體CD13，能對集落刺激因子分泌產生促進作用，加快骨髓細胞再生與進一步分化過程。有研究發現，肺癌細胞膜上附著大量CD13，CD13 通路益于腫瘤侵襲并且轉移[18]。本組研究結果顯示，觀察組有效率高于對照組，與徐國棟[19]研究結論一致。說明烏苯美司膠囊聯合TP方案化療可能提高晚期肺癌患者療效。機體免疫功能指標主要包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細胞比例等，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞比例的降低可反映機體免疫能力減弱。有研究發現，烏苯美司可以增加腫瘤患者血液CD4+、CD4/CD8 與NK細胞比率，減輕化療誘發的骨髓抑制反應程度，增強機體免疫力，降低化療毒性[20-21]。本組研究顯示，觀察組CD8+明顯低于對照組，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細胞比例顯著高于對照組，與上述觀點一致。說明對晚期NSCLC患者給予烏苯美司膠囊聯合TP化療治療，能夠減輕化療對機體免疫功能的影響。此外，觀察組QLQ-C30評分明顯優于對照組，III～IV級白細胞降低率顯著低于對照組。III～IV級白細胞降低可增加細菌侵入人體風險，并在低免疫功能狀態下快速擴散，最后進入血液，引起身體不適，影響到患者日常生活。提示對晚期NSCLC患者給予烏苯美司膠囊聯合TP化療治療，可有效改善其生存質量，減輕化療不良反應[22-23]。

4 結論

本文資料表明，對晚期NSCLC患者給予烏苯美司膠囊聯合TP化療治療，能有效增強其免疫功能，提高化療效果、改善生存質量和降低骨髓抑制的發生，且烏苯美司臨床用藥方便，患者依從性好、療效肯定，可在臨床推廣應用。