肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者術(shù)前淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值與臨床病理特征及預(yù)后關(guān)系

王紀(jì)全 龔柳云 韓蘇夏 雷雨田田 譚欣悅

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，陜西 西安710061)

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是指起源于二級(jí)膽管及其以上肝內(nèi)膽管分支上皮細(xì)胞的惡性肝臟腫瘤，其發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌，且呈現(xiàn)出逐年增高的趨勢(shì)[1, 2]。炎癥反應(yīng)是腫瘤重要特征之一，目前研究認(rèn)為慢性炎癥反應(yīng)是促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的重要原因[3]。淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值( lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)是可以反應(yīng)全身炎癥情況的一個(gè)指標(biāo)，目前已經(jīng)證實(shí)可以作為許多實(shí)體瘤預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。然而目前鮮有關(guān)于LMR和ICC預(yù)后的報(bào)道，基于以上背景，本研究將探討ICC患者術(shù)前LMR對(duì)根治性ICC切除術(shù)后患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 入選從2010年～2017年期間在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院診斷為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌并行手術(shù)切除患者105例，其中男性56例，女性49例。排除有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病不能耐受手術(shù)患者；處于肝炎活動(dòng)期患者或術(shù)前有全身感染患者；同時(shí)合并有其他惡性腫瘤患者；圍術(shù)期死亡患者；術(shù)前接受過(guò)新輔助放化療患者和失訪的患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集及分組 收集納入患者的一般資料，包括年齡、性別、體重指數(shù)(Body index’s, BMI)、術(shù)前血常規(guī)中淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、單核細(xì)胞、肝功、腫瘤標(biāo)記物等資料；病理資料包括有腫瘤大小、位置、分期、分化程度等。將105例采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic，ROC)確定優(yōu)等指數(shù)，即LMR 的最佳截?cái)嘀?cut-off value)。根據(jù)cut-off值將所有患者分為L(zhǎng)MR≤3.41組和LMR>3.41組兩組，比較兩組臨床資料及病理資料。采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析，使用Log-rank法行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。進(jìn)一步使用COX回歸行單因素及多因素分析，確定肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌預(yù)后危險(xiǎn)因素。

1.2.2 隨訪 對(duì)所有患者出院后進(jìn)行電話隨訪和門診隨訪，術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪一次，隨后6個(gè)月隨訪一次。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、影像學(xué)檢查和腫瘤標(biāo)記物檢查。隨訪截止時(shí)間為2018年3月或者患者死亡或失訪。總體生存時(shí)間定義為自手術(shù)之日起到隨訪截止或者患者死亡所經(jīng)歷的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，所有計(jì)量資料使用均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較使用t檢驗(yàn)。所有計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LMR截?cái)帱c(diǎn)確定 納入研究105患者中男性56人，女性49人。根據(jù)ROC曲線顯示LMR3.41為最佳截?cái)帱c(diǎn)，其中曲線下面積為0.271，P值為0.00。進(jìn)一步根據(jù)cut-off值將所有患者分為≤3.41組47人和>3.41組58人，見(jiàn)圖1。

圖1LMR受試者工作曲線最佳截?cái)帱c(diǎn)(曲線下面積為0.271，P值為0.000)

Figure1ThebestcutoffpointforLMRsubjects'workcurve(Theareaunderthecurveis0.271andthePvalueis0.000)

2.2 不同LMR組臨床病理特征間的關(guān)系 對(duì)不同組別LMR患者臨床病理特征進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低LMR組(≤3.41)腫瘤體積更大(6.88±2.93)cm vs (5.62±3.05)cm、腫瘤分期更晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高、T分期更晚、CA199水平更高185(3.55-100000) vs 116.05(0.6-10000),見(jiàn)表1。

表1 不同LMR兩組患者臨床病理資料對(duì)比Table 1 Comparison of clinical pathological data between different LMR groups

2.3 不同LMR分組患者預(yù)后情況分析 進(jìn)一步對(duì)兩組患者遠(yuǎn)期生存情況進(jìn)行分析，患者中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月(1～98月)。低LMR組患者遠(yuǎn)期總體生存及無(wú)病生存情況明顯低于LMR高的一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05，見(jiàn)圖2、3。

圖2 不同LMR分組患者總體生存情況(P<0.01)

Figure2OverallsurvivalofpatientswithdifferentLMRsubgroups(P<0.01)

圖3 不同LMR分組患者總體生存情況(P<0.05)

Figure3OverallsurvivalofpatientswithdifferentLMRsubgroups(P<0.05)

2.4 總體預(yù)后的單因素及多因素分析 進(jìn)一步對(duì)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌總體生存的可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中包括有年齡、性別、BMI、腫瘤大小、分化程度、切緣、TNM分期、淋巴脈管侵犯情況及LMR。結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、切緣、TNM分期、T分期、N分期、是否有淋巴脈管侵犯及LMR為ICC總體生存的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步的多因素分析表明，切緣是否陽(yáng)性、N分期、是否有淋巴脈管侵犯及LMR為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌總體生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

3 討論

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是排名第二的常見(jiàn)肝臟腫瘤，根治性手術(shù)切除仍是目前治愈肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的有效手段之一[5]。然而多數(shù)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)處于晚期，故而導(dǎo)致ICC預(yù)后不理想[6, 7]。迄今為止有大量的研究表明系統(tǒng)炎癥反應(yīng)指標(biāo)可以作為一個(gè)實(shí)體瘤預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)，而LMR是一個(gè)重要的炎癥反應(yīng)指標(biāo)[8,9]。現(xiàn)有研究表明LMR比值降低可能與結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌不良預(yù)后有關(guān)，并且大多數(shù)研究認(rèn)為低LMR組患者腫瘤分期晚[10,11]。在本研究中我們通過(guò)總結(jié)我院ICC患者臨床資料，探討了LMR對(duì)根治性ICC切除術(shù)后預(yù)后評(píng)估的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LMR低的一組患者預(yù)后差，腫瘤分期晚，這與目前大多數(shù)研究是相符合的。

表2 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌總體生存危險(xiǎn)因素單因素及多因素COX回歸分析Table 2 Univariate and multifactor COX regression analysis of overall survival risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma

LMR展示了淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞的變化，一定程度上能夠反映出機(jī)體的炎癥反應(yīng)水平。淋巴細(xì)胞在人體體液免疫和細(xì)胞免疫中均發(fā)揮著重要的作用，機(jī)體淋巴細(xì)胞的數(shù)目及其百分比可反映人體的免疫動(dòng)態(tài)[12]。在腫瘤免疫中，細(xì)胞免疫發(fā)揮著重要的功能，研究表明CD8+T細(xì)胞可以直接殺傷惡性腫瘤細(xì)胞，也可以通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子改變腫瘤微環(huán)境進(jìn)而抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展[13]。單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要的作用，在腫瘤組織中M2型腫瘤巨噬細(xì)胞可以刺激慢性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[14]。

本研究雖然初步探討了LMR與ICC的關(guān)系，但也有不足之處。首先本研究是一個(gè)單中心的回顧性研究，可能存在選擇偏倚。其次，血液中的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞成分復(fù)雜，腫瘤組織中的炎癥細(xì)胞種類數(shù)目是否和血液中一致，仍需進(jìn)一步研究，這也是未來(lái)研究的方向之一。

4 結(jié)論

淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)是肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可以作為ICC患者預(yù)后評(píng)估的有限指標(biāo)之一，可為ICC病情監(jiān)測(cè)提供新的思路。