小劑量奧氮平防治中高度致吐風險化療相關性惡心嘔吐的臨床療效觀察*

何依群 席曉莉 何發群

(1.成都醫學院第一附屬醫院腫瘤科，四川 成都 610500；2.成都軍區總醫院高壓氧科，四川 成都 610083)

化療所致惡心嘔吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV) 顯著影響患者的生活質量，從而進一步降低患者對化療或其他治療的依從性[1]。延遲性 CINV 一般發生于化療后 24～48h，有時可持續 1 周。在最新的 NCCN 指南中，包含奧氮平的方案被推薦用于中、高度致吐風險化療藥引起的急性或延遲性嘔吐的預防，同時推薦使用奧氮平治療爆發性嘔吐[2]。目前國內用于防治化療引起惡心嘔吐的藥物主要有5-HT受體拮抗劑、地塞米松、胃復安等，能使大部分患者惡心嘔吐減輕，但仍有一部分患者效果不理想，尤其是高致吐性的化療效果不佳[3]。奧氮平是已被臨床廣泛應用的非典型抗精神病藥物，具有拮抗多種嘔吐相關受體作用[4]，近年國外來多項研究證明可有效防治CINV，特別是遲發性CINV非常有效[5-7]。而國內相關的研究報道較少，值得進一步探討奧氮平防治中高度致吐風險化療中的作用。本研究將通過回顧性分析本院 2015 年 1 月 ～2017年 4 月期間收治的接受奧氮平防治 CINV 的惡性腫瘤化療患者的臨床資料，進一步探討奧氮平防治中高度致吐風險化療方案 CINV 的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究選取我科 2015年 1 月～2017 年 4 月接受中、高致吐性化療藥物化療的101例惡性腫瘤患者作為研究對象，入組患者采用隨機數字表法將患者分為實驗組和對照組兩組。實驗組51例，對照組50例患者。其中男性 61例、女性 40例，年齡 39～75 歲，平均年齡(59.5±8.7)歲，腫瘤類型：其中非小細胞肺癌 20例，結直腸癌 44例， 乳腺癌 37例; 臨床分期Ⅱ ～ Ⅳ期。實驗組：非小細胞肺癌10例，結直腸癌22例，乳腺癌19例；對照組：非小細胞肺癌10例，結直腸癌22例，乳腺癌18例。均經病理組織學或細胞學確診所有患者均經細胞學或病理確診為惡性腫瘤者，ECOG評<=2分；無化療禁忌，均接受兩周期以上的化療。排除病例：腦轉移并顱內高壓者，不全性腸梗阻患者，嚴重心臟病和糖尿病，肝腎功能及血常規異常，腦轉移和其他可以導致惡心嘔吐癥狀的原發疾病。兩組臨床一般資料無統計學差異(P>0.05)，具可比性。

1.2 治療方法 化療方案為：肺癌：GP(吉西他濱與順鉑)/TP(紫杉醇與順鉑)/NP (長春瑞濱與順鉑)方案 ；結直腸癌 ：FOLFOX(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)/FOLFIRI(氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康) ；乳腺癌 ：AC(阿霉素，環磷酰胺)/TC(多西他賽，環磷酰胺)/TAC(多西他賽，阿霉素環磷酰胺)方案。對照組 50例采用托烷司瓊 5mg/d 靜滴及地塞米松注射液10 mg第1天靜脈注射，化療前30min，共1周。實驗組 51例第采用托烷司瓊 5mg/d、地塞米松注射液 10 mg第1天靜脈注射，化療前30min，共1周，同時服用奧氮平5mg 每日睡前口服，自化療前 1 天開始，共 1周。

1.3 評價指標 本研究的惡心的定義是：反胃的感覺和/或嘔吐的沖動；嘔吐的定義是胃內容物從口中噴出的放射活動。本研究評價指標主要有：①參照按 NCI-CTCAEV 3.0版本0 級 ：24 小時內無嘔吐 ；1 級 ：24h 內發生 1 次嘔吐 ；2 級 ：24 小時內發生 2～5 次嘔吐，需靜脈補液< 24h ；3 級 ：24h 內發生> 5 次嘔吐，需靜脈補液或全胃腸外營養> 24h ；4 級 ：出現危及生命的后果。完全緩解(complete response，CR)：0 級 ；部分緩解(partialresponse，PR)：1～2 級 ；以完全緩解率 + 部分緩解率計算有效率。末次化療后 24 h 內發生的惡心嘔吐為急性惡心嘔吐，24 h 后發生的惡心嘔吐為延遲性惡心嘔吐。②患者體能狀況采用KPS 得分，KPS 評分參照 Karnofsky 功能狀態評分表。③兩組化療期間其他不良反應情況。

2 結果

2.1 兩組患者的惡心嘔吐分級及療效比較 兩組患者用藥后，惡心嘔吐分級(見表1)。實驗組與對照組急性期CINV 的完全緩解率分別為62.7%和52.0%，(P<0.05)，有效率分別為80.3%和66.0%(P<0.05)實驗組均高于對照組；而實驗組延遲期 CINV 的完全緩解率86.3%和有效率93.9%也均高于對照組的完全緩解率46.0%和有效率64.0%，且差異均具有統計學意義(P<0.05)。

表1兩組患者的惡心嘔吐分級及療效比較

Table1Comparisonofgradeofnauseaandvomitingandefficacy

分項急性CINV延遲性CINV實驗組(n=51)對照組(n=50)實驗組(n=51)對照組(n=50)惡心嘔吐分級 0級32263323 1級97119 2級68510 3級3625 4級1303完全緩解率(×10-2)62.7①5264.7①46有效率(×10-2)80.3①6686.3①64

注：與對照組相比，急性CINV的完全緩解率和有效率，①P<0.05。

2.2 兩組患者化療前及化療1周后KPS評分的比較 兩組患者化療前的 KPS 得分無明顯差異，而經過 1 周的化療后，兩組患者的 KPS 得分均降低，但對照組較實驗組降低的更為明顯(P< 0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療后不良反應 兩組主要的不良反應均為輕度，實驗組食欲下降的發生率占11.8%低于對照組的18.0%，且差異有統計學意義(P< 0.05)；組間頭暈、乏力、便秘的發生率無統計學差異(P>0.05)。兩組四種不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

Table2ComparisonofKPSscorebeforeandafter1weekofchemotherapy

分項KPS 得分實驗組(n=51)對照組(n=50)tP化療前83.19±10.5682.43±9.021.3850.451化療后77.96±11.9871.6±6.578.0430.022t12.65510.374p0.0020.001

3 討論

化療作為惡性腫瘤的四大治療方法之一，可延長患者的生存時間，改善其預后，但與此同時，也帶來不同程度的毒副反應。惡心、嘔吐是化療導致的最常見的消化道不良反應之一，可使病患電解質紊亂、酸堿平衡失調、營養不良等，嚴重降低患者的生活質量，同時影響患者對化療的依從性，使化療不能足量、按時完成，從而影響患者的預后[8]。約60%的腫瘤患者在化療的過程中發生惡心，30%患者出現嘔吐[9]。

表3 兩組患者化療期間其他不良反應情況Table 3 Side effects in chemotherapeutic period

CINV發生機制復雜 , 目前認為通過以下途徑發生: ①化療藥物導致胃腸道載膜損傷, 載膜上皮的嗜鉻細胞釋放5-HT , 5-HT與受體結合產生神經沖動傳人嘔吐中樞引起嘔吐。②化療藥物及其代謝產物刺激第四腦室底的嘔吐中樞產生嘔吐反應。③感覺、精神因素刺激大腦皮質通路引起嘔吐[10-12]。不同類型階段的嘔吐反應中, 發揮主導作用的神經遞質及其受體是不同的, 急性CINV與5-HT有關, 遲發性5-HT可能與P物質、胃腸動力破壞、腎上腺激素分泌、心理因素等因素有關, 最近也有研究報道 可能與化療藥物誘導細胞炎性因子釋放有關[13]。

奧氮平在精神科作為一種新型非典型抗精神病藥, 目前已經被廣泛應用. 奧氮平受體藥理學研究顯示, 奧氮平與5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、多巴胺D1-5、毒蕈堿 M1-5、腎上腺素α1和組胺H1受體有一定結合力, 從而發揮拮抗作用, 與止嘔作用機制重疊, 為其用于CINV的治療提供依據[14-15]。Navari 等[16]和 Passik 等[17]研究報道，奧氮平可以有效控制 CINV。本研究結果也顯示奧氮平在急性期和延遲期的CINV防治中均優于常規止吐組，止吐分別有效率達到80.3%和86. 3%。在對患者生活質量改善方面，我們采用了KPS量表。KPS 是對于患者的生活自理能力、輕微體育活動、臥床時間等進行綜合評分，進而反應患者的生活質量[18]，本次研究中兩組患者化療前的KPS 得分無明顯差異，而經過 1 周的化療后，兩組患者的 KPS 得分均降低，但對照組較實驗組降低的更為明顯，提示惡心嘔吐的減少對于患者生活質量體驗的改善作用。

在藥物安全性方面，奧氮平常見的不良反應有嗜睡、食欲增加及便秘等。 小劑量、短期使用較安全，很多臨床研究中均未發現明顯不良反應，而且與對照組相比實驗組患者的生活質量明顯提高[19-20]。 本研究發現實驗組患者的食欲下降較對照組明顯要少，我們認為可能與奧氮平引起的食欲增加有關，而這對于化療患者而言反而有益。

4 結論

本文資料顯示，奧氮平對中高度致吐藥物所致惡心、嘔吐有較好的防治作用，特別是對延遲性惡心、嘔吐的療效更優，且能改善患者的生活質量，不良反應可耐受，可在臨床推廣應用。