丙戊酸鈉不同血藥濃度對癲癇病患兒中毒反應發生率的影響*

羅瓊 那爾布力·巴合提別克 茹涼 張曉英 嚴媚

(新疆醫科大學第一附屬醫院 1.兒科；2.針灸推拿科， 新疆 烏魯木齊 830054)

癲癇(Epilepsy，EP)是由多種原因導致的一種腦功能障礙綜合征，呈慢性發展且具有反復發作特征，患者需要長期服用抗癲癇藥物，但患兒家長常因擔心藥物毒副作用而自行停止治療，繼而導致疾病反復發作，且嚴重影響患兒身心健康[1]。丙戊酸鈉(sodium valporate，VPA)是一種臨床常用的廣譜抗癲癇藥物，可用于各種癲癇類型的治療。尤其是針對全身性癲癇失神發作、肌陣攣發作以及強直-陣攣發作等效果較好，對于某些單純部分發作以及復雜性部分發作也有一定治療效果[2]。但丙戊酸鈉的治療窗較窄，且藥物吸收存在較大的個體差異，目前臨床難以掌控藥物劑量，所以提倡在對小兒癲癇患兒進行丙戊酸鈉治療時，應進行血藥濃度監測，以確保藥物療效及安全性，避免中毒[3]。既往研究[4]提出，VPA有效血藥濃度在50～100μmol / mL區間內，當血藥濃度過大時將可能引起全身各系統中毒反應。本研究分析VPA不同血藥濃度的抗癲癇效果以及中毒反應情況，旨在為VPA臨床合理用藥制定個體化方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年5月～2017年6月期間入院經丙戊酸鈉治療的128例癲癇患兒病例資料，納入標準：符合2010年國際抗癲癇聯盟制定的癲癇及癲癇綜合征相關診斷標準[5]；年齡在1～3歲；且經顱腦CT/MRI護腦電圖等輔助檢查確診小兒癲癇；每年癲癇發作在2次及以上；均予以丙戊酸鈉或丙戊酸鈉和其他抗癲癇藥物聯合應用持續治療至少1個月；治療期間均予以丙戊酸鈉血藥濃度監測；患者表示自愿參與本次研究，且家屬知情同意，簽署相關知情同意書；經院內醫學倫理委員會審核批準。排除標準：不符合納入標準；非癲癇發作；頭顱CT/MRI影像學結果顯示占位性病變、血管畸形以及其他神經系統疾病者；同時伴發心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；血液系統疾病者；惡性腫瘤者；家長及不配合診療者；病例資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 采用高效液相色普法進行丙戊酸鈉血藥濃度監測，根據首次丙戊酸鈉血藥濃度不同分三組，A組59例<50μmol/mL；B組60例為50～100μmol/mL，C組9例>100μmol/mL。A組59例中男/女分別為33/26例，年齡在1～3歲，其中6例智力發育遲滯；B組60例中男/女分別為32/28例，年齡在1.5～3歲，其中7例智力發育遲滯；C組9例中男/女分別為5/4例，年齡在1～2.5歲，其中1例智力發育遲滯。三組患兒性別、年齡及癲癇發作類型等一般資料無顯著性差異(P>0.05)，有可比性，見表1、表2。

表1 三組患者基本資料統計比較Table 1 Statistical analysis of basic data in each group

表2 三組患者癲癇發作情況比較Table 2 Comparison of epileptic seizures of the three groups

1.2.2 所有患兒均予以丙戊酸鈉片(山東方明藥業集團股份有限公司生產，國藥準字H37022627)口服治療，劑量0.6～1.2g/d，分三次給藥，經過5個半衰期，待其血藥濃度穩定后，患兒晨起后，服藥前采集靜脈血標本1ml，經離心機充分離心10分鐘后，收集血漿0.05ml，采用高效液相色譜法測定VPA血藥濃；質控誤差在10%以內，采用全自動免疫熒光儀以及丙戊酸鈉試劑盒，所有試劑均由美國Abbott公司提供，嚴格參照試劑盒說明書進行。

1.3 觀察指標 ①臨床療效評估：參照相關文獻[6]分顯效、有效和無效三個等級。癲癇發作頻率降低在75%以上，或者在治療前患兒癲癇發作間隔時間延長至少1年，且腦電圖結果顯示好轉即為顯效；若患兒癲癇發作頻率降低在25%以上，75%以下，或者患兒癲癇發作時的癥狀顯著減輕，且癲癇發作持續時間減少至少一半，腦電圖結果顯示好轉則視為有效；患兒癲癇發作頻率為減少，且發作時癥狀未減輕，腦電圖結果也未見好轉，或出現惡化等情況，均視為無效。②安全性評估：觀察患兒用藥期間中毒反應，主要觀察肝、腎功能指標異常情況以及其他系統(如皮膚、胃腸系統、血液系統等)不良反應情況。肝功能指標：谷丙轉氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(Aspartate transaminase，AST)、白蛋白(ALB)、總蛋白(TotalProtein，TP)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，Alkp)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)。臨床中 有意義的肝功能異常指的是，上述單項肝功能指標單次檢測水平在正常值上限3倍及以上。腎功能指標：尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(Uric acid，UA)、肌酐(Serum creatinine，SCr)、血清胱抑素C((cystatin C，CysC)。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0 統計學軟件處理數據。計量資料采用 x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用 n(%)描述，療效統計采用Wilcoxon秩和檢驗，四個表中最小理論頻數<5的單元格采用Fisher確切概率法。P<0.05表示差異存在統計學意義。

2 結果

2.1 不同丙戊酸鈉血藥濃度對療效的影響 三組不同丙戊酸鈉血藥濃度所達到的臨床療效存在統計學差異(P<0.01)；A組總有效率為45.76%，B組總有效率為98.33%，C組為55.55%，B組總有效率明顯高于A、C組，經統計分析，2=41.022，P<0.01，見表3。

2.2 不同丙戊酸鈉血藥濃度患兒肝功能指標異常情況分析 除ALB外，其余肝功能指標異常率在不同丙戊酸鈉血藥濃度患兒間均存在統計學差異(P均<0.01)；且C組ALT、AST、GGT及TP指標異常率明顯較其余兩組高，組間差異顯著(P均<0.05)，見表4。

表3 三組患者不同丙戊酸鈉血藥濃度對療效的影響Table 3 Effect of different sodium valproate blood concentration on curative effect

注：與A組及B組相比，①P分別為0.016，0.015；②P分別為0.006，0.006；③P分別為0.04，0.042；④P分別為0.044，0.042。

2.3 不同丙戊酸鈉血藥濃度患兒腎功能指標異常情況分析 不同丙戊酸鈉血藥濃度患兒BUN、SCr指標異常率存在統計學差異(P<0.01)，且C組患者BUN、SCr異常率高于其余兩組，組間差異顯著(P<0.05)，見表5。

表5 三組不同丙戊酸鈉血藥濃度患者腎功能指標異常情況分析[n(×10-2)]Table 5 Analysis of abnormal renal function indexes in children with different serum concentrations of sodium valproate

2.4 其他不良反應分析 三組不良反應總發生率有統計學差異(P<0.01)。C組高于A組，經Fisher確切概率法統計，P<0.01，且較B組高，組間統計，2=4.859，P=0.028；B組明顯高于C組，組間差異顯著(2=5.783，P=0.016)，見表6。

表6 三組患者不良反應分析[n(×10-2)]Table 6 Analysis of other adverse reactions

3 討論

EP是多種病因引起的腦部神經元高度同步化異常所導致的臨床綜合征。小兒是本病的好發人群，相關統計[7]顯示，我國兒童每年癲癇發生率在151/10萬左右，其患病率高達3.45%。EP反復驚厥發作，或持續性EEG異常均可導致患兒出現腦損傷，所以需積極治控制癲癇發作，恢復神經功能[8]。目前藥物治療仍是各類癲癇的首選治療方案，而患兒藥物治療依從性對于抗癲癇治療效果至關重要，藥物引起的不良反應又會影響依從性好壞，因此監控并處理抗癲癇藥物毒副作用成為業界學者關注的重點。傳統的抗癲癇方案主要是根據抗癲癇藥物的半衰期，將每天需要服用的總劑量分次給藥，以保證維持有效血藥濃度的同時，避免因藥物劑量過大引起的不良反應[9]。研究[10]發現抗癲癇藥物血藥濃度過高可增加不良反應風險，而血藥濃度過低則可能出現控制效果不佳情況。且有研究[11]根據24h周期內疾病危險性以及癥狀出現的強度制定抗癲癇藥物給藥劑量，其認為夜間予以大劑量，促使夜間血藥濃度峰值適度增加，減少夜間癲癇發作，從而控制夜間癲癇發作，同時保證夜間睡眠質量，并減少日間嗜睡反應。

VPA作為抗癲癇常見藥物，其抗癲癇療效確切，且臨床應用較為廣泛，但由于其在實際應用中治療窗較窄，個體差異較大，患兒需要服用藥物的時間較長。藥物之間的相互作用以及制劑等因素以及患者生理病理等多方面原因均可能導致血藥濃度波動幅度較大，繼而導致無法很好的控制癲癇發作，部分家屬可能由于看不到很好的療效，便盲目增加劑量，或和其他藥物聯合應用，繼而產生不良反應。Ghodke等[12]發現，丙戊酸鈉可引起過渡肥胖，同時還能影響機體代謝以及內分泌功能等，繼而導致糖尿病、心血管疾病，女性還可出現多囊卵巢。而VPA血藥濃度往往受多種因素的影響，有研究表示，其他抗癲癇藥物對VPA血藥濃度有一定影響，常見的如阿司匹林及鈣離子拮抗劑等；VPA作為肝臟代謝抑制劑，其還可抑制其他藥物代謝；加之VPA還具有較高蛋白結合率；梁國安等[7]在上述基礎上，探討VPA可能引起的不良反應，結果發現，VPA血藥濃度超過100μmol/mL時，極易導致癲癇患兒出現肝功能異常以及血清白蛋白降低情況。目前有關VPA血藥濃度對小兒癲癇中毒反應的影響研究較少，但有研究[13]認為VPA血藥濃度過高可導致不同系統出現不同程度中毒反應。鑒于此，本研究特分析VPA血藥濃度的不同對療效及不良反應的影響。

本次研究顯示，三種不同VPA血藥濃度患兒治療后均達到一定療效，且VPA血藥濃度在50～100μmol/mL時總有效率明顯較其他兩組高。李蓉等[14]人也表示并非VPA血藥濃度越高效果越好，和本次結論相符，主要考慮過高的VPA血藥濃度可能引起不同程度的中毒反應。既往研究[15]結果也證實，當VPA血藥濃度在50～100 μg/mL時能夠取得最佳的抗癲癇療效，且某些患兒血藥濃度在100μg/mL時也可取得較好的效果，由此可見小兒癲癇需要的最佳血藥濃度存在較大的個體差異，也就是說某些EP患兒VPA血藥濃度低于或高于有效濃度時也可獲取較好的治療效果，可見VPA血藥濃度監測對于合理制定個體化給藥方式對提高抗癲癇療效的重要性。提倡針對CPA血藥濃度低于有效治療濃度時無法很好的控制癲癇癥狀的患兒應適當、逐漸增加藥物劑量，以提高血藥濃度；而當VPA血藥濃度較高時，雖能夠很好的控制癲癇癥狀，但眾多研究發現高VPA血藥濃度會增加患兒中毒風險。因此并不主張單純增加VPA藥物加量以達更好的血藥濃度，如在正常血藥濃度范圍內逐漸增加劑量還是無法達到較好的控制效果，此時可考慮適當聯合用藥。

從本次結果可見，VPA可導致身體各個系統的不良反應，常見的如肝功能、腎功能異常，還可導致皮膚系統，如皮疹，賈妮等[16]人也證實，高VPA血藥濃度可導致癲癇患兒出現不同程度的皮疹及肝功能異常情況。本結果中，VPA血藥濃度在100μmol/mL組患兒出現血液系統、胃腸系統以及中樞神經系統不良反應總發生率明顯較其余兩組高，并且VPA血藥濃度在50～100μmol/mL組患兒其他系統不良反應總發生率顯著高于血藥濃度在50μmol/mL以下者。該結果和國內外某學者[17-20]研究一致，均初步提示隨著VPA血藥濃度的增加可能逐漸增加身體各個系統不良反應發生風險。本結果中VPA各個血藥濃度范圍內患兒均出現一定不良反應，所以臨床主張密切監測VPA血藥濃度，同時觀察患患者中毒情況，特別是針對VPA血藥濃度在100μg/mL以上者。

4 結論

不同丙戊酸鈉血藥濃度對小兒癲癇治療效果有一定影響，高丙戊酸鈉血藥濃度會增加中毒反應發生率，提倡定期監測丙戊酸鈉血藥濃度，以降低中毒風險，提高療效。但本次選取的VPA血藥濃度在100μg/mL以上的病例數較少，加之VPA血藥濃度還受外界多種因素的影響，且患兒代謝藥物個體差異也較大，可能導致研究結果存在一定誤差。故有待選取更大的樣本量，分析不同血藥濃度對小兒癲癇中毒反應的影響，并探討影響VPA血藥濃度的相關因素，為提高VPA抗癲癇療效及安全性提供理論基礎。