他汀類藥物的臨床應用

徐萍

【摘 要】目的：1976年日本學者Endo和他的同事從青霉菌中分離出mevastatin（又稱compactin，ML-236B），它是HMG-CoA還原酶競爭性抑制劑。20世紀80年代在動物試驗和人體實驗中發現mevastatin能明顯降低LDL-C。這一發現，促進了20世紀80年代HMG-CoA還原酶抑制劑的研發。洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（fluvastain）、阿托伐他汀（atorvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）等相繼上市。這些藥物的共同特點均能明顯降低LDL-C。他汀類藥物的應用成為調脂藥治療史上的重大轉折。

【中圖分類號】R9 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2018）08--02

1 臨床藥理

3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶是肝臟合成膽固醇的限速酶，他汀類藥物競爭性抑制HMG-CoA還原酶，可使膽固醇合成受阻。膽固醇合成減少，通過副反饋使肝細胞表面LDL-C受體數目增加，使血漿總膽固醇、LDL-C進一步降低，繼而引起極低密度脂蛋白（VLDL）代謝加快，加之載脂蛋白B100及富含甘油三酯的脂蛋白VLDL等合成和釋放減少，導致血漿甘油三酯和VLDL降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的升高。由于HMG-CoA還原酶的活性和膽固醇的合成有日夜節律性，午夜高，中午低，他汀類藥物宜睡前服用。

他汀類藥物由于結構的差異，其藥代和藥劑亦各不相同。對HMG-CoA還原酶抑制作用的強度，辛伐他汀強于洛伐他汀和普伐他汀，阿托伐他汀強于辛伐他汀，瑞舒伐他汀作用最強。

2 臨床應用

他汀類藥物主要用于原發和繼發性高膽固醇血癥的患者，廣泛應用于冠心病的一、二級預防、急性冠脈綜合證、冠脈血運重建術。

2.1 一級預防 西蘇格蘭冠心病預防（WOSCOP）研究，對血漿膽固醇增高的人群經過五年普伐他汀治療明顯降低了因冠心病導致的死亡和非致死性心肌梗死的發生率，危險因素愈多者收益愈大，為高危人群冠心病的一級預防提供了依據。

空軍/得克薩斯冠狀動脈硬化預防（AFCSPS/TexCAPS）研究發現，洛伐他汀使無冠心病而血漿膽固醇水平正常或輕度增高的人群首次急性冠脈事件的發生率降低，而且不受性別的影響，尤其在HDL-C<40mg/dl者受益最明顯，未見創傷和暴力事件等非冠心病死亡率上升。該研究證明在低冠心病危險因素的人群中，洛伐他汀使首次冠脈事件的發生率明顯降低。

2.2 二級預防 辛伐他汀生存研究（4S）證實辛伐他汀治療組明顯降低總死亡率，無論性別、年齡、是否合并其他危險因素都能明顯降低冠脈事件的發生率，并使腦血管事件下降30%，未見腫瘤發生率的增加。膽固醇和事件復發（CARE）研究入選了膽固醇濃度無明顯增高的冠心病患者，應用普伐他汀治療使合并糖尿病的患者主要冠脈事件的發生率降低25%。普拉固長期干預缺血性心臟病（LIPID）的研究，通過長期觀察證實，普伐他汀使不穩定心絞痛患者因冠心病導致的死亡率降低24%。

基于上述臨床研究，美國國家成人膽固醇檢測、評估和治療的第三次報告（ATPⅢ），將降低LDL-C作為調脂治療的主要目標，并強調多重危險因素的綜合防治，調脂治療應建立在改變生活方式的基礎上。對膽固醇和甘油三酯同時增高者，更應強調生活方式的改變，應首選他汀類使LDL-C達標，LDL-C達標后甘油三酯仍高，可考慮聯用貝特類藥物，并注意檢測不良反應。如甘油三酯極度增高，應首選貝特類藥物降低甘油三酯。

他汀類藥物應用時間越長，患者獲益越大。他汀類藥物不僅能降低冠心病患者的死亡率和致殘率，而且能降低冠心病患者發生腦卒中的危險性。對血脂達標者，也應該用低劑量發揮其非調脂作用。對AMI患者應當24h內盡早用，早用早獲益。目前，國內對他汀類藥物適應正者，存在明顯的服藥率低、用藥量不足、達標率低和患者依從性差的現象。對動脈粥硬化的防治，他汀類藥物要同感染疾病應用青霉素一樣普及。要堅持服藥，住院期間即開始服藥獲益增加，且能增加患者堅持長期服用藥物的依從性。對血脂未達標患者要增加隨訪的次數，簡化就診程序。

3 臨床受益的機制

他汀類藥物的臨床益處主要來自調脂及調脂以外的非調脂作用。

3.1 抗炎、抑制免疫反應 他汀類調脂藥物通過抑制HMG-CoA還原酶，減少該酶下游中間產物的合成，抑制多種化合物的合成，從而影響細胞的多種重要生化反應，同時還可直接與淋巴細胞功能性抗原1結合，進而抑制淋巴細胞與細胞間粘附分子1的相互作用，抑制白介素Y誘導的參與T淋巴細胞活化的Ⅱ型組織相容復合分子的表達，發揮抑制免疫反應的作用，他汀類藥物通過抑制細胞信號傳導，抑制核因子-kB的活化和多種炎性基因的表達，減少白介素-6等炎性肽的合成。白介素-6直接刺激肝臟合成C反應蛋白。一些炎性因子（如C反應蛋白，腫瘤壞死因子和基質金屬蛋白酶等）的表達下降水平與LDL-C下降幅度不成比例，提示有調脂以外作用參與，這種作用參與穩定斑塊，有利于延緩斑塊的進展，減少急性冠脈事件的發生，減少腦卒中發生的危險性。

3.2 改善血管內皮功能 高膽固醇血癥與高凝狀態有關，他汀類調脂藥物通過增加類異戊二烯類物質的消耗，抑制巨噬細胞組織因子的表達和防止核因子-kB的活化，抑制氧化脂蛋白誘導的一氧化氮（NO）的降解，激活NO合酶基因表達，抑制氧化反激反應，改善血管內皮功能。

3.3 抑制血栓形成 他汀類藥物能夠抑制增高的膽固醇誘導的血小板活化和釋放。血小板表面增高的膽固醇可能參與了血栓素A2的合成，降低了血小板表面約50%的前列環素的結合位點，他汀類藥物能夠增加前列環素的結合位點，恢復對前列環素的敏感性，從而抑制血小板的功能。通過減少類異戊二烯類物質低分子G蛋白Rho的生成，促進組織纖溶酶原激活物的合成，降低纖溶酶原激活抑制物-1的水平，增加纖溶活性，同時，抑制紅細胞的變形，發揮獨立于調脂以外的抗凝作用。

3.4 抗增殖 他汀類藥物在體內有抑制平滑肌細胞增殖的作用，辛伐他汀和普伐他汀均能抑制氧化LDL-C體內誘導的巨噬細胞內膽固醇的積聚和巨噬細胞的增殖，通過獨立于調脂以外的多種途徑，抑制淋巴細胞和其他單核細胞的增殖。冠狀動脈造影發現，他汀類藥物是冠脈狹窄的程度減輕僅大約1.3%，但臨床急性冠脈時間的發生率卻明顯減少達30%，在有炎性標志物C反應蛋白增高的冠心病亞群應用受益更大，這主要與斑塊內成分改變，脂變和斑塊內炎性細胞減少、巨噬細胞分泌的金屬蛋白酶和基質降解減少、斑塊的穩定性增加有關。他汀類藥物還能是膽固醇脂轉化成不溶性的單水化膽固醇結晶，從而增加脂質核的硬度。該類藥對有危險因素者能夠預防動脈粥樣硬化形成，對已形成的斑塊則能夠增加其穩定性。

4 展望

他汀類藥物構成了目前藥物治療動脈粥樣硬化性血管疾病的基礎，不同LDL-C基線水平的冠心病患者，應用他汀類的藥物均能獲益，尤其是合成糖尿病的患者獲益更大，并且不受性別和年齡的影響。目前對他汀類藥物的非調脂作用研究頗多，在心力衰竭、腦血管病、周圍微血管病、骨質疏松、腎臟疾病等領域也有很多進展。雖然在西立伐他汀退出市場之后產生了他汀類治療安全性的問題，但目前有關他汀類安全的資料顯示這些藥物是很安全的。對高危和極高危患者更應強調長期調脂達標治療，要加強患者對長期調脂治療重要性的認識，增加患者的用藥依從性和治療達標率，使患者最大收益。

參考文獻

鄒德玲 陳艷麗 趙玫 史瑾 李紅 馬淑梅.他汀類藥物相關肌病的臨床特點分析[J].實用藥物與臨床，2010，（6）.doi：10.39

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