潤燥止癢膠囊治療慢性濕疹的藥物經濟學評價：基于一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心研究

朱水清 肖敦明 宣建偉

濕疹是由多種內外因素引起的一種具有明顯滲出傾向的炎癥性皮膚病，伴有明顯瘙癢，易復發，嚴重影響患者的生活質量[1]，為皮膚科常見疾病。本病的發病機制尚不明確，目前多認為是機體內部因素如免疫功能異常、皮膚屏障功能障礙等基礎上，由多種內外因素綜合作用的結果。濕疹臨床表現可以分為急性、亞急性及慢性三期。2007年，麗水市某社區人群的調查表明，一般人群的濕疹患病率約為7.5%[2]，美國濕疹患病率為10.7%[3]。2011—2012年，中國醫學科學院的一項調查顯示，在直接經濟負擔方面，濕疹患者每人每月醫療花費為10～1000元，平均為135.81元；在間接經濟負擔方面，46.2%的患者認為濕疹對工作/學習有影響[4]?？梢姡瑵裾罱o個人、家庭和社會帶來的影響不可忽視，尋求有效且較為經濟的治療方案具有十分重要的意義。

潤燥止癢膠囊[國藥集團同濟堂（貴州）制藥有限公司生產，規格：0.5 g/粒]由何首烏、制何首烏、生地黃、桑葉、苦參、紅活麻組成，具有養血滋陰、祛風止癢、潤腸通便的作用，本品用于血虛風燥所致的皮膚瘙癢、痤瘡、便秘，臨床也用于濕疹的治療。楊柳依等[5]研究表明，采用潤燥止癢膠囊聯合咪唑斯汀治療慢性濕疹的有效率為87.5%，高于咪唑斯汀組的67.5%，在統計學上具有顯著性差異。潤燥止癢膠囊是一種臨床常用的治療濕疹的藥物，納入了中國2012版國家基本藥物目錄。

本研究從全社會角度出發，對潤燥止癢膠囊和尿素乳膏治療慢性濕疹進行藥物經濟學評價，為慢性濕疹合理選擇治療方案、優化資源配置、減輕患者負擔提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究設計 本研究為一項在慢性濕疹患者中開展的隨機（區組隨機，采用隨機數字表法）、雙盲（兩級盲法設計，第一級為各病例號所對應的組別，第二級為每組所對應的處置方案）、安慰劑（潤燥止癢膠囊模擬劑）平行對照、多中心（北京、上海、山東、安徽、廣州、重慶6省市的10個研究中心）臨床研究，收集患者連續用藥4周和停藥4周的成本、效果和生命質量數據（共計8周），該研究旨在探索潤燥止癢膠囊治療慢性濕疹的安全性、有效性的同時，對潤燥止癢膠囊治療慢性濕疹的醫療資源使用和經濟性進行評價。患者在基線時的時間節點記為V1，用藥4周后記為V2，停藥4周后記為V3。

1.2 研究對象 本研究對象納入標準包括：①入組符合慢性濕疹診斷標準（參照《中國濕疹診療指南》2011年）；②按照研究者總體評估病情程度（IGA）相應的評分為2或3分；③皮損較局限、均較肥厚、干燥，皮損受累面積在3%～10%體表面積（以手掌法估計），靶皮損直徑在2～10 cm，位于四肢或軀干部位；④慢性濕疹的病程≥6個月；⑤年齡18～70周歲，性別不限；⑥受試者知情同意，自愿受試，獲得知情同意過程符合藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）規定。排除標準包括：①排除急性濕疹、亞急性濕疹、泛發性濕疹、特殊類型的濕疹患者；②4周內系統應用糖皮質激素、免疫抑制劑及紫外線照射者；③2周內使用抗組胺藥物者及外用有效藥物者；④妊娠、哺乳期或研究期間計劃妊娠者；⑤具有嚴重的原發性心、肝、肺、腎、血液病，糖尿病、甲狀腺疾病或影響其生存的嚴重疾病病史者，如腫瘤或艾滋?。虎抟阎獙Ρ舅幬锍煞诌^敏者；⑦由于精神和行為障礙不能給予充分知情同意者；⑧懷疑或確有酒精、藥物濫用病史者；⑨根據研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變，如工作環境經常變動等易造成失訪的情況；⑩3個月內參加過或正在參加其他臨床試驗者。

1.3 干預方案 尿素乳膏組患者給予潤燥止癢膠囊模擬劑[國藥集團同濟堂（貴州）制藥有限公司生產，規格：0.5 g/粒]口服，4粒/次，3次/d，聯合尿素乳膏局部外用，涂于患處并輕輕揉搓，2次/d，連續用藥 4周。潤燥止癢膠囊組患者給予潤燥止癢膠囊口服，4粒/次，3次/d，聯合尿素乳膏（馬應龍藥業集團股份有限公司生產，規格：10 g/支）局部外用，涂于患處并輕輕揉搓，2次/d，連續用藥4周。

1.4 效果指標 本研究的效果指標為有效率和成功率。

1.4.1 有效率 采用濕疹面積及嚴重度指數（Eczema area and severity index, EASI）下降率判斷有效率指標，EASI評分是用于評價頭頸、上肢、軀干及下肢主要體表區域濕疹的臨床體征嚴重程度及受累體表面積的復合評分，總評分范圍在0～72分[6]。EASI下降率（%）=（治療前EASI值－治療后EASI值）/治療前 EASI值×100%。療效評價標準為：痊愈：EASI下降率達≥95%；顯效：EASI下降率達60%～94%；有效：EASI下降率達30%～59%；無效：EASI下降率未達 30%。有效率（%）=（痊愈例數+顯效例數）/本組總例數×100%[7-10]。

1.4.2 成功率 通過研究者總體評價（Investigator's global assessment, IGA）評分獲取成功率，IGA評分按照0～5分的6級標準在每次視訪時由研究者對患者皮損炎癥體征進行評估[11]。其中，治療成功率定義為IGA評分降為0（清除）或1（幾乎清除）的受試者百分比，即IGA治療成功率（%）=（IGA評為0或1的受試者例數/該組受試者數）×100%。

1.5 效用指標 本研究以質量調整生命年（Qualityadjusted Life Years, QALYs）作為效用指標表示健康結果。將歐洲五維健康量表（EQ-5D-3L）收集的患者在V1、V2和V3時的EQ-5D-3L評分代入相應積分方程，從而得到效用值。采用2014年基于中國人群特征的EQ-5D-3L效用值積分體系[12]，換算公式為：效用值 U=1－（0.039+0.099×M2+0.246×M3+0.105×S2+0.208×S3+0.074×U2+0.193×U3+0.092×P2+0.236×P3+0.086×A2+0.205×A3）－0.022×N3，其中，M2、S2、U2、P2、A2分別表示行動能力、自我照顧、日常活動、疼痛/不舒服、焦慮/抑郁處于第2 水平時為 1，其他為 0；M3、S3、U3、P3、A3分別表示行動能力、自我照顧、日?；顒印⑻弁?不舒服、焦慮/抑郁處于第 3水平時為 1，其他為 0；N3表示健康狀態至少有1個維度處于水平3時對效用值的影響[13-14]。

1.6 成本的選擇與確定 藥物經濟學評價的成本主要包括直接成本（直接醫療成本和直接非醫療成本）、間接成本及隱性成本[15]，本研究從全社會角度出發，計算直接成本以及間接成本，隱性成本一般包含在健康結果的測量中，往往不單獨測量，故此次研究不再納入。本次研究的直接醫療成本包括藥品費、掛號費、檢查費和不良反應等，其中，藥品費用價格由企業提供，潤燥止癢膠囊每粒的平均中標價格為 0.73元，潤燥止癢膠囊模擬劑的價格為0.00元，尿素乳膏每支的價格為1.80元，不良反應主要包括丙氨酸轉氨酶升高、天冬氨酸轉氨酶升高、尿紅細胞升高、腹瀉、胃部不適、胃痛、感冒、上呼吸道感染、嗜睡、頭昏、過敏性皮炎、面部浮腫，乏力等；直接非醫療成本包括交通費；間接成本包括患者因慢性濕疹就診所帶來的工資損失和陪護家屬工資損失，采用人力資本法進行測算，即患者及其陪護家屬的誤工時間乘以工資；成本信息以患者問卷調研的形式收集。

1.7 統計學分析 研究所用統計信息采用Microsoft excel 2013進行數據錄入與管理，運用SPSS 21統計軟件進行分析處理。計量資料以 Mean±SD表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

1.8 成本-效果/成本-效用分析 本研究采用成本-效果/成本-效用分析的方法，對潤燥止癢膠囊與尿素乳膏治療慢性濕疹的經濟性進行評價，成本-效果分析的時間跨度為4周，成本-效用分析的時間跨度為1年，由于本研究僅收集了V1～V2，V2～V3的數據，在成本-效用分析中，V3～1年隨訪結束期間每個月的費用假設與V2～V3的費用相同。其中，V1表示基線期，V1～V2表示用藥4周，V2～V3表示停藥4周。

1.9 敏感性分析 本研究將對成本、有效率、成功率和效用值等關鍵參數上下浮動20%進行敏感性分析。

2 結果

2.1 基線特征 FAS指合格病例和脫落病例的集合，但不包括剔除病例。PPS指符合納入標準、不符合排除標準、完成治療方案的病例集合，即對符合試驗方案、依從性好、完成病歷報告表（CRF）規定填寫內容的病例進行分析。尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組在FAS納入62例和64例患者（詳情見表1），在PPS分別納入58例和62例患者。對于PPS，病例脫落時間和原因如下：尿素乳膏組有 4例患者在前4周用藥期間脫落，其中1例因為不良事件，1例違背研究方案，1例失訪，1例因為服用其他藥物；潤燥止癢膠囊組有2例在前4周用藥期間脫落，均因為違背研究方案。

FAS和PPS兩組數據的年齡、性別、V1_效用值、V1_VAS評分等在統計學上均無顯著性差異，尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組基線資料具有可比性。

表1 FAS基線特征

2.2 效果/效用值

2.2.1 效果評價 對于FAS分析，尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組4周痊愈率分別為2.5%和13.3%，成功率分別為22.5%和68.6%；對于PPS分析，尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組 4周痊愈率分別為 2.9%和15.2%，成功率分別為23.2%和68.7%，且尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組的療效均有顯著性差異。

2.2.2 效用評價 對于FAS分析，尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組 V1_效用值分別為（0.868±0.108）和（0.885±0.095），V2_效用值分別為（0.898±0.096）和（0.919±0.079），V3_效用值分別為（0.908±0.081）和（0.918±0.073）；對于 PPS分析，尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組 V1_效用值分別為（0.871±0.104）和（0.885±0.095），V2_效用值分別為（0.906±0.086）和（0.912±0.075），V3_效用值分別為（0.909±0.082）和（0.918±0.073），且尿素乳膏組和潤燥止癢膠囊組的效用值均無顯著性差異。

2.3 成本 對于 FAS分析，尿素乳膏組在 V1～V2和V2～V3的總費用分別為699.41元和78.65元，潤燥止癢膠囊組在 V1～V2和 V2～V3的總費用分別為911.59元和145.30元；對于PPS分析，尿素乳膏組在 V1～V2和 V2～V3的總費用分別為 708.03元和73.85元，潤燥止癢膠囊組在V1～V2和V2～V3的總費用分別為910.39元和145.30元，詳情見表2、表3。

2.4 成本-效果分析

2.4.1 FAS 以兩組患者治療后痊愈率為效果指標，成本均數（4周）為成本指標，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的增量成本效果比（ICER）為1965；以兩組患者治療后成功率為效果指標，成本均數（4周）為成本指標，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的ICER為470，詳情見表4。

2.4.2 PPS 以兩組患者治療后痊愈率為效果指標，成本均數（4周）為成本指標，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的 ICER為1645；以兩組患者治療后成功率為效果指標，成本均數（4周）為成本指標，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的ICER為445，詳情見表5。

2.5 成本-效用分析 對于 FAS而言，以 QALY作為健康產出指標，成本均數（1年）為成本指標，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的增量成本效用比（ICER）為85 939，低于我國2017年3倍人均國內生產總值（GDP，59 660×3=178 980），具有成本-效果；對于PPS而言，以QALY為健康產出指標，以成本均數為成本指標，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的ICER為109 945，低于我國2017年3倍人均GDP，具有成本-效用優勢，詳情見表6。

表2 尿素乳膏組患者的成本情況(元)

表3 潤燥止癢膠囊組患者的成本情況(元)

表4 成本-效果分析

表5 成本-效果分析

表6 成本-效用分析

2.6 敏感性分析

2.6.1 以痊愈率為效果指標（FAS） 以兩組患者治療后痊愈率（FAS）為效果指標，以成本均數（4周）為成本指標。敏感性分析表明，對結果影響最大的因素是尿素乳膏組的檢查費用，其次為潤燥止癢膠囊組的檢查費用和潤燥止癢膠囊組的痊愈率，見圖1。

圖1 暴風圖FAS潤燥止癢膠囊組與尿素乳膏組比較

2.6.2 以成功率為效果指標（FAS） 以兩組患者治療后成功率（FAS）為效果指標，以成本均數（4周）為成本指標。敏感性分析表明，對結果影響最大的因素是潤燥止癢膠囊組的成功率，其次為尿素乳膏組的檢查費用和潤燥止癢膠囊組的檢查費用，見圖2。

2.6.3 以QALY為效用指標（FAS） 以兩組患者效用值均數計算的QALY為效用指標，以成本均數（1年）為成本指標，計算凈效益[15]。敏感性分析表明，對結果影響最大的因素是尿素乳膏組的V3_效用值，其次是潤燥止癢膠囊組的 V3_效用值和尿素乳膏組的V1_效用值，見圖3。

3 討論

本研究成本-效果分析結果表明，潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組的增量成本效果比在 470～1965之間；成本-效用分析結果表明，在中國當前經濟水平條件下（2017年3倍人均GDP為178 980元）潤燥止癢膠囊組相比于尿素乳膏組更具有成本-效用。

圖2 暴風圖FAS潤燥止癢膠囊組與尿素乳膏組比較

圖3 暴風圖FAS潤燥止癢膠囊組與尿素乳膏組比較

濕疹的發病原因相對復雜，內外因素相互作用，常為多方面。慢性濕疹多為急性或亞急性濕疹反復發作且經久不愈而來，以苔蘚樣病變、慢性病程、合并劇烈瘙癢、復發率高為臨床特點，嚴重影響患者的身心健康和睡眠質量[16]，而中藥用于慢性濕疹有其傳統優勢。因此，國內近期陸續發表了多項關于潤燥止癢膠囊治療慢性濕疹的臨床研究[7-10]。本研究基于一項隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心的大型臨床研究收集數據，Jadad評分[17]為7分，屬于高質量研究；其次，本研究從全社會的角度出發，測算了慢性濕疹患者的直接醫療成本、直接非醫療成本、間接成本和隱性成本，對成本進行了全面的測算；再次，本研究采用有中國人群效用積分體系且易于操作的EQ-5D-3L間接測量了QALYs的變化，研究結果具有較高的藥物經濟學評價價值。

本研究也存在一定的局限性。第一，本研究中使用了成本-效果分析的方法，而潤燥止癢膠囊在中國的成本-效果分析還缺少相關閾值，因此不能對成本-效果分析的結果做出最后判斷；第二，盡管本研究從一項大型的臨床研究中收集慢性濕疹患者的藥物經濟學數據，但是本研究納入的樣本量較少，可能會對結果產生一定影響；但本研究的研究設計與原研究高度一致，在選擇樣本方面無偏倚，因此本研究得出的結論與總體樣本情況不存在較大偏倚，本研究所得出的結論仍具有較高的參考價值；第三，本研究采用了EQ-5D-3L等國際通用量表評估慢性濕疹患者的生命質量，有待進一步開展使用疾病特異性量表測量慢性濕疹患者生命質量的相關研究。

總體而言，本研究證明了相對于尿素乳膏，燥潤止癢膠囊治療慢性濕疹的經濟性較高，建議在適宜的人群中推廣使用潤燥止癢膠囊的治療方案。