康柏西普對比雷珠單抗治療老年黃斑變性的藥物經濟學評價

1 研究背景

1.1 流行病學特征 年齡相關性黃斑變性（AMD）是視網膜色素上皮細胞和神經視網膜退行性變造成的一種不可逆性視力下降或喪失的疾病[1]。AMD通常分為干性AMD（萎縮性）和濕性AMD（滲出性），而其中濕性AMD又分為典型性、低度典型性和隱匿性三種亞型。年齡是AMD最主要發病因素，其次為玻璃膜疣，此外種族、吸煙史、心血管疾病等因素均在一定程度上會增加患病風險。關于AMD的發生機制，目前主要有氧化刺激學說、老齡化學說、炎癥免疫學說、新生血管化學說等不同的假說，其中脈絡膜新生血管是引起濕性 AMD病變的重要病理過程。濕性AMD發病率雖低，但會讓病患喪失更多的視力，AMD是50歲以上人群最常見的致盲眼病。在西方國家，AMD已成為第一位的致盲性眼病，在亞洲其發病率亦呈逐漸增多的趨勢[2]。在我國，據吳樂正和陳又昭[3]報告AMD的發病率為10.6%；而相關文獻表明，52～64歲的發病率為1.6%，75～85歲的發病率則可以達到27.9%，發病率隨年齡的增長而增加[1]。由于AMD目前仍未找到徹底有效的治療方案，因此需要注意早期診斷、早期治療、早期康復和早期預防再發[4]。

1.2 疾病負擔 AMD會引起高達 80%到 85%的致盲率。亞洲國家AMD的發病率低于西方國家，亞裔人口AMD早晚期患病率分別為6.80%和0.56%，而白種人的早晚期患病率分別為8.80%和0.59%[5]。亞洲國家中，泰國的 AMD患病率相對較低，據泰國2006—2007年的一項調查表明，0歲以上人群早晚期AMD患病率分別為2.7%和0.3%，低于其他亞洲國家。美國醫療保險系統數據表明，AMD年均總成本為57.5億美元～73.3億美元[6]，在西歐，AMD在2002年的總預算為51.1億歐元～1.011億歐元[7]。在中國，濕性AMD的單眼治療年均總費用為29 640元，以國家統計局人均 72歲的期望壽命來計算，濕性AMD的單眼治療總費用為207 450元，每年為國家帶來的總經濟負擔高達533.9億元，其中直接醫療費用為168.1億元，占總費用的31.49%，為病患和社會帶來了巨大的經濟負擔[8]。

1.3 干預措施 2000年之前，激光治療是AMD的主要方法，激光治療雖然可以穩定病情，但不能改善視力且復發率高；2000年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準維替泊芬用于光動力療法治療濕性AMD，但與激光療法相同，皆不能改善視力；2004年之后，批準抗血管內皮生長因子（VEGF）的藥物用于濕性AMD的治療，包括哌加他尼、貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普，這些藥物療效更好，可用于濕性AMD的各種亞型，并能顯著提高視力，近些年來成為研究熱點[9]。在我國，已批準用于濕性AMD治療的 VEGF抑制劑只有雷珠單抗和康柏西普，由于使用VEGF抑制劑治療濕性AMD會給病患帶來很大的經濟負擔，而目前關于 VEGF抑制劑的經濟性研究大都是國外對貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普三種藥物的經濟性比較，國內相關研究很少。本文從全社會的角度，通過成本-效用分析來評價雷珠單抗和康柏西普治療濕性老年AMD的經濟性。

2 研究方法

2.1 Markov模型參數的基本假設 在 Microsoft Excel工作表中構建Markov模型來模擬AMD疾病的轉歸過程，通過蒙特卡羅（Monte Carlo, MC）模擬計算各周期的成本和產出，并得到累計成本和產出，通過成本-效用分析方法來評價兩種治療方案的經濟性，并對結果進行敏感性分析。

研究假設模擬人群都是初診為濕性AMD患者，年齡在 70～76歲之間，基線特征與臨床試驗AURORA和ANCHOR中患者的基線特征相符[10-11]。目前，我國關于濕性老年AMD的相關研究數量非常有限，無法找到各視力水平下AMD患者所占比例的流行病學數據，因此本文假定進入模型人群的視力均為20/200＜VA＜20/80[12]。研究時限為20年，模型周期為1年[2]。由于模擬時間超過1年，因此要對成本和產出進行貼現，本研究對成本和產出以3%的貼現率進行貼現，后續進行敏感性分析[2]。

2.2 模型構建

圖1 Markov模型構建

按照最佳矯正視力得分（BCVA）劃分模型涉及的 5種狀態包括＞20/40、20/40≥20/80、20/80≥20/200、20/200≥20/400、＜20/400以及死亡狀態[12]，見圖1。由于AMD本身不會造成死亡，所以死亡率取自 2015年不同年齡段的自然死亡率。治療前后視力可以不變，相鄰視力狀態之間可以相互轉換，由于隨機對照試驗（RCT）表明藥物治療后所看到的字母與原來相比不會低于3行，所以視力下降幅度不會超過兩個狀態。因為目前還沒有關于雷珠單抗和康柏西普兩種治療方案的頭對頭試驗，所以兩種治療方案疾病的轉移概率分別來源于AURORA[13]和 ANCHOR[12]兩個臨床試驗，見表 1和表2。

表1 康柏西普組的疾病狀態轉換概率

表2 雷珠單抗組的疾病狀態轉換概率

3 數據來源

3.1 成本來源 由于治療濕性老年 AMD的成本主要來源于直接醫療成本，因此不考慮直接非醫療成本和間接成本。直接醫療成本包括檢查費用、藥物成本、并發癥和不良反應的治療成本。根據臨床試驗，兩種治療方案不良反應發生率很低且為輕度不良反應，因此其不良反應成本可忽略不計。其中，藥物成本來源于藥智網，其他成本來源于文獻[2,14]。本研究中，成本計算以2017年物價水平為價值標準。對于非2017年的數據，采用居民消費價格指數（CPI）進行調整以消除通貨膨脹的影響。根據用藥頻次折算出兩種用藥方案的單循環周期（1年）的治療成本，概率敏感性分析假設成本服從標準差為單循環周期成本×20%的伽馬分布[2,10-12]，見表3。

表3 單循環周期治療成本期望值

3.2 效用值來源 由于國內還沒有濕性 AMD不同視力狀態效用值的研究，因此各狀態效用值來源于之前文獻的報告，并假設這些值可以代表我國病患不同視力狀態下的效用，具體數值及分布[11]，見表4。

表4 各視力狀態下的效用值

4 基礎分析結果

建立Markov模型進行20年的模擬，對治療成本和QALMs按3%進行貼現后計算其成本-效用比值。結果得出，雷珠單抗組的治療總成本為1691 608.9元，可使患者獲得 10.46個 QALY，成本-效用比為161 721.69元/QALY；康柏西普組的治療總成本為1201 730.9元，可使患者獲得7.85個QALY，成本-效用比為153 086.73元/QALY。雷珠單抗相比康柏西普，每增加一個QALY需要多消耗187 692.72元，以2016年我國三倍人均國內生產總值（GDP），將意愿支付閾值（willingnesstopay, WTP）設為150 753元，由于187 692.72大于閾值，所以康柏西普更經濟，見表5。

表5 兩種治療方案的成本-效用分析結果

5 敏感性分析

5.1 單因素敏感性分析 為了證明基礎分析結果的穩健性，對貼現率、藥物的給藥頻次、雷珠單抗價格以及研究時限進行了單因素敏感性分析。結果表明，雷珠單抗的給藥頻次會對兩種藥物的經濟性產生較大影響，當1年內給藥次數為6次時，ICER值為-100 453元/QALY，此時雷珠單抗具有絕對優勢，但隨著給藥次數的增加，康柏西普逐漸具有經濟性，這主要是因為給藥次數會影響雷珠單抗的治療成本，從而導致藥物的經濟性出現差異，而其他因素的變化對康柏西普為優勢藥物的結論并未產生明顯影響，證明了基礎分析的穩健性，單因素敏感性分析結果見表6。

表6 單因素敏感性分析ICER變化范圍

5.2 概率敏感性分析 通過 Monte Carlo模擬進行概率敏感性分析，對兩種用藥方案的經濟性進行比較，并進行1000次模擬的散點圖和成本-效果可接受曲線（cost-effectivenessacceptabilitycurves, CEACs）。結果顯示，在閾值范圍內康柏西普具有經濟性優勢的可能性約為70%，見圖1和圖2。

6 討論

康柏西普和雷珠單抗為我國治療濕性 AMD主要眼用注射劑，也是目前治療濕性AMD最為有效的方法，但成本高昂。相關研究表明，雷珠單抗與康柏西普的安全性和有效性并無顯著性差異，但后者成本更低[15]。本研究結果顯示，在給藥頻次相當的情況下，康柏西普治療濕性AMD更具有經濟性。本研究的模型參數來源于大型隨機對照試驗，因此可靠性較高，但仍存在一些局限性：①由于缺少兩種藥物直接比較的頭對頭試驗，參數取自兩個臨床試驗，而試驗設計、患者基線特征（人種、年齡、疾病亞型等）的差異會引起參數誤差，進而使得研究結果存在較大不確定性，因此還需根據頭對頭試驗進行進一步研究；②由于國內關于AMD的經濟性研究較少，在成本數據的獲得上存在困難，因此本研究只納入了部分相關的成本數據，與實際治療成本有所偏差；③目前我國關于AMD的相關研究數量較少，無法找到各視力狀態下AMD患者所占比例的流行病學數據，因此在進行Markov模擬時，假設人群視力的初始狀態為20/200＜VA＜20/80，這可能會潛在低估實際中視力較好患者的視力水平，從而使結果產生偏倚。

圖1 增量成本效果散點圖

圖2 成本-效果可接受曲線