噻托溴銨聯(lián)合呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對早期穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者機(jī)體免疫功能及生活質(zhì)量的影響研究

劉賢兵，李芳，祝利芬，鄭曉燕

慢性阻塞性肺疾病（COPD）具有高患病率、高致殘率及高病死率的特點(diǎn)，2030年其將成為全球第三大致死性疾病，死亡人數(shù)將接近全球死亡人數(shù)的8.5%［1］。目前COPD的相關(guān)研究很少關(guān)注慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD） 1級或慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）評分＜10分的患者，而重視此期患者可使COPD的診治前移，為其防控帶來益處。免疫功能低下是COPD的重要合并癥之一，目前關(guān)于COPD與機(jī)體免疫的研究多針對重度或急性加重期COPD患者，而早期COPD患者機(jī)體免疫功能是否下降尚無文獻(xiàn)報(bào)道。呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是肺康復(fù)的重要措施之一，目前已受到重視，相關(guān)研究也證實(shí)了早期肺康復(fù)治療可增加患者運(yùn)動(dòng)耐力、改善骨骼肌功能，也可不同程度提高機(jī)體免疫功能，從而提高患者生活質(zhì)量及改善預(yù)后［2］。本研究以上述理論為研究依據(jù)，觀察噻托溴銨聯(lián)合呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對早期穩(wěn)定期COPD患者機(jī)體免疫功能及生活質(zhì)量的影響，同時(shí)也為下一步研究提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月—2016年6月浙江省衢州市人民醫(yī)院收治的早期穩(wěn)定期COPD患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合GOLD 2011 COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，肺功能符合GOLD 1～2級；（2）既往體健，無高血壓、糖尿病、心臟病及其他嚴(yán)重軀體疾病等病史；（3）未使用過免疫抑制劑及長期使用全身糖皮質(zhì)激素等影響機(jī)體免疫功能的藥物；（4）年齡40～80歲；（5）來自衢州地區(qū)；（6）同意入組，并簽署知情同意書。排除支氣管哮喘、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、肺癌等其他慢性肺部疾病患者。同期隨機(jī)選取本院體檢中心健康體檢者30例為健康對照組。

1.2 方法

1.2.1 分組及隨訪 本研究將GOLD 1～2級定義為早期穩(wěn)定期COPD［4］，以噻托溴銨作為基礎(chǔ)治療［5-6］。選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的90例患者為研究對象，按照治療情況分為未治療組（30例，確診為早期穩(wěn)定期COPD但拒絕治療）、噻托溴銨組（30例）和聯(lián)合治療組（30例）。噻托溴銨組和聯(lián)合治療組均給予噻托溴銨吸入劑（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，藥品批號：150916202，1次/d）作為基礎(chǔ)治療，聯(lián)合治療組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。3組患者需要隨訪12個(gè)月（于入組后第1、3、6、9、12個(gè)月隨訪），入組時(shí)（第0個(gè)月）及每次隨訪時(shí)需要完成外周血淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）檢測、血清免疫球蛋白（IgG、IgA）檢測、肺功能〔第1秒用力呼氣末容積（FEV1）〕檢測、CAT評分，記錄年急性加重次數(shù)。

1.2.2 呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練 聯(lián)合治療組患者結(jié)合實(shí)際情況并參照COPD防治研究協(xié)作組所推薦的呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案［7］進(jìn)行呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，包括有效咳嗽、深呼吸訓(xùn)練、腹式呼吸、縮唇呼吸、擴(kuò)胸運(yùn)動(dòng)、呼吸體操運(yùn)動(dòng)等，開始時(shí)運(yùn)動(dòng)5～10 min，4～5次/d，適應(yīng)后延長至20～30 min，3～4次/d。運(yùn)動(dòng)由慢至快，運(yùn)動(dòng)量由少至多逐漸增加，以身體耐受為度。根據(jù)患者實(shí)際情況實(shí)施適度的呼吸體操運(yùn)動(dòng)：（1）訓(xùn)練上肢肌力，即抬高手臂并將肘部伸直，并往上做上舉運(yùn)動(dòng)，直至感覺到有牽拉感；（2）胸部運(yùn)動(dòng)，即將雙手抬高，并面向門道將肩放在門道的兩邊，雙腳間隔開，在患者能力范圍內(nèi)使身體前傾；（3）牽拉下肢的肌肉，即患者坐于床上，身體前傾，逐漸將膝部伸直至大腿部位有牽拉感；（4）活動(dòng)膝關(guān)節(jié)，即患者坐在椅子上，抬高一側(cè)的下肢，伸直膝關(guān)節(jié)并維持5 s，以此方法訓(xùn)練另一側(cè)的下肢膝關(guān)節(jié)；（5）下蹲，即患者將背部靠在墻面，然后下蹲身體，使大腿與地面平行后再緩慢上升。在進(jìn)行上述呼吸體操的過程中，每一項(xiàng)訓(xùn)練持續(xù)的時(shí)間約2 min，2次/d，根據(jù)具體情況每周約5次。

1.2.3 外周血淋巴細(xì)胞亞群檢測 將50 μl抗凝全血（清晨空腹）加入 20 μl抗體（CD3+、CD4+、CD8+抗體）混勻后在室溫（25 ℃）下避光孵育15 min，然后加入紅細(xì)胞裂解液1.5 ml，混勻后在室溫（25 ℃）下避光孵育15 min，離心（1 000 r/min，5 min，離心半徑10 cm），棄上清液，再加入PBS（1×1）1.5 ml，混勻后再次離心（1 000 r/min，5 min，離心半徑10 cm），棄上清液，上機(jī)分析。試劑為美國貝克曼庫爾特原裝試劑。流式細(xì)胞儀型號：Beckman Coulter FC-500（美國貝克曼庫爾特有限公司）。

1.2.4 血清IgG、IgA檢測 通過自動(dòng)化免疫化學(xué)分析系統(tǒng)自動(dòng)進(jìn)行稀釋，加樣，速率散射比濁，計(jì)算并打印結(jié)果。儀器為自動(dòng)生化分析儀（奧林巴斯，型號AV-5400OLYMPVS）。

1.2.5 CAT評分［5-6］及肺功能檢測 采用CAT問卷進(jìn)行調(diào)查。要求患者獨(dú)立完成CAT問卷，如患者有疑問，研究者可適當(dāng)向患者解釋，但不能做任何暗示性提醒，調(diào)查結(jié)束后立即統(tǒng)計(jì)出分值，并由患者簽字。健康對照組CAT評分統(tǒng)一為0分。由本科醫(yī)生完成問卷調(diào)查。完成問卷后再進(jìn)行肺功能檢測（肺功能指標(biāo)均連續(xù)測定3次，取最好的一次作為測定值）。肺功能在本院肺功能室檢測（德國耶格肺功能檢測儀）。

1.2.6 COPD急性加重定義［6］COPD急性加重是指急性起病的過程，其特征是患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常的變化范圍，并需要改變藥物治療方案。目前診斷完全依賴于臨床表現(xiàn)，即患者主訴癥狀的突然變化（基線呼吸困難、咳嗽、咳痰情況）超過日常變化范圍。健康對照組急性加重次數(shù)統(tǒng)一為0次。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x ±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，重復(fù)測量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)各組比較采用多因素方差分析；機(jī)體免疫功能指標(biāo)與CAT評分、FEV1及年急性加重次數(shù)的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 90例入選患者中18例因“咳嗽、活動(dòng)后胸悶”來院就診時(shí)被發(fā)現(xiàn)，25例在呼吸科戒煙門診就診時(shí)被發(fā)現(xiàn)，47例在健康體檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)。90例入選患者中男78例、女12例，平均年齡（64.3±7.6）歲。健康對照組中男24例、女6例，平均年齡（64.5±8.4）歲。COPD患者與健康對照組的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.784，P=0.376；t=0.122，P=0.904）。

2.2 COPD患者與健康對照組各指標(biāo)比較 與健康對照組相比，COPD患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、FEV1下降，CD8+升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)比較 組別與時(shí)間在CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、FEV1、CAT 評分及年急性加重次數(shù)上存在交互作用（P＜0.05），組別在 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA上主效應(yīng)顯著（P＜0.05），時(shí)間在所有指標(biāo)上主效應(yīng)顯著（P＜0.05）。CD3+在6、9、12個(gè)月時(shí)，CD4+在1、3、6、9、12個(gè)月時(shí)，CD4+/CD8+在1、3、6、9、12個(gè)月時(shí)，IgG在6、9、12個(gè)月時(shí)，IgA在3、6、9、12個(gè)月時(shí)，聯(lián)合治療組高于未治療組、噻托溴銨組，噻托溴銨組高于未治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。CD8+在3、6、9、12個(gè)月時(shí)，聯(lián)合治療組低于未治療組、噻托溴銨組，噻托溴銨組低于未治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 3組COPD患者0個(gè)月時(shí)機(jī)體免疫功能指標(biāo)與FEV1、CAT評分、年急性加重次數(shù)相關(guān)性分析 3組患 者 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgG 與 FEV1均呈正相關(guān)，與CAT評分及年急性加重次數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05，見表3）。

3 討論

我國COPD早期診斷率低，初診為COPD中重度者達(dá)60%，且所有被診斷為COPD的患者中，僅35.1%的患者既往被診斷為COPD［8］。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，GOLD 1～2級患者比例達(dá)70%，這些患者沒有明顯的活動(dòng)受限和呼吸困難，很少接受藥物治療，但當(dāng)疾病明顯進(jìn)展時(shí)常已經(jīng)失去治療的最佳時(shí)期，同時(shí)有數(shù)據(jù)顯示GOLD 1～2級患者的FEV1下降速度高于GOLD 3～4級患者［9］。為此，需要加強(qiáng)對早期COPD的認(rèn)識(shí)，同時(shí)給予相應(yīng)的防治措施。肺康復(fù)被認(rèn)為是COPD除了氧療和藥物治療之外的有效治療方法［10］，呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練作為肺康復(fù)的重要手段之一，目前已經(jīng)受到臨床重視，相關(guān)研究也證實(shí)了早期肺康復(fù)治療可增加患者運(yùn)動(dòng)耐力、改善骨骼肌功能，同時(shí)也可不同程度提高機(jī)體免疫功能［11-12］，從而改善患者預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量。大部分COPD患者在早期并無明顯不適，本研究顯示此期患者FEV1雖有下降趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明此期患者處于亞臨床階段，往往被忽視。然而從疾病的防控階段來說，此期患者無論在體力還是依從性方面均是治療的關(guān)鍵時(shí)期，如果能讓患者對疾病有足夠的認(rèn)識(shí)，并將呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練作為生活鍛煉的一部分，將有很大獲益。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合呼吸訓(xùn)練組患者除CD8+外，其他機(jī)體免疫功能指標(biāo)升高，說明呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可提高機(jī)體免疫功能。

表2 3組患者不同時(shí)間點(diǎn)各指標(biāo)比較（x±s）Table 2 Comparison of clinical indicators at different time points in the three groups

機(jī)體免疫功能包括體液免疫、細(xì)胞免疫，兩者共同保護(hù)著機(jī)體不受內(nèi)外界因素的侵害。免疫球蛋白代表了機(jī)體的體液免疫，其中IgA和IgG與呼吸道疾病密切相關(guān)，大部分研究表明COPD患者IgA、IgG血清含量是下降的，故易發(fā)生呼吸道感染［13］。CD3+、CD4+、CD8+是最常見的T淋巴細(xì)胞亞群。CD4+和CD8+相互誘導(dǎo)、相互制約，當(dāng)CD4+下降、CD8+增加或CD4+/CD8+降低時(shí)機(jī)體輔助淋巴細(xì)胞活化及協(xié)助B淋巴細(xì)胞生成抗體的功能下降、同時(shí)抑制性T淋巴細(xì)胞增多，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降［14］。COPD患者機(jī)體免疫功能下降［15-16］，不過文獻(xiàn)報(bào)道的大多是重度或急性加重期患者。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，COPD患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA下降，CD8+升高，提示早期穩(wěn)定期COPD患者機(jī)體免疫功能也是下降的，說明了COPD早期階段也是需要被重視。隨著病程的發(fā)展，患者機(jī)體免疫功能逐漸下降，通過噻托溴銨治療可延緩免疫功能下降的速度，且噻托溴銨聯(lián)合呼吸訓(xùn)練治療可提高機(jī)體免疫功能。且噻托溴銨組各指標(biāo)并未出現(xiàn)逐漸惡化情況，也從反面說明了干預(yù)治療（單獨(dú)使用噻托溴銨治療）是有效的，可延緩機(jī)體免疫功能下降的速度。

表3 3組患者0個(gè)月時(shí)機(jī)體免疫功能指標(biāo)與FEV1、CAT評分、年急性加重次數(shù)相關(guān)性分析（r值）Table 3 Correlation analysis of Immune function index and the FEV1，CAT score，and annual acute exacerbation times in the month 0 among the three groups

雖然FEV1、CAT評分及年急性加重次數(shù)等指標(biāo)能比較敏感地反映COPD患者的生活質(zhì)量，但是對于COPD早期階段其即時(shí)性欠佳（因?yàn)榇似跈C(jī)體功能往往是可代償?shù)模１狙芯堪l(fā)現(xiàn)3組患者FEV1、CAT評分及年急性加重次數(shù)等指標(biāo)的分組情況與時(shí)間存在交互作用，證明了此期FEV1、CAT評分及年急性加重次數(shù)等指標(biāo)并不能完全反映患者實(shí)際生活質(zhì)量的情況。相關(guān)性分析顯示，早期穩(wěn)定期COPD患者機(jī)體免疫功能指標(biāo)和肺功能指標(biāo)、CAT評分、年急性加重次數(shù)均有較好的相關(guān)性（r＞0.40），這個(gè)發(fā)現(xiàn)為此期患者的防控提供了新的思路，提示臨床上可通過監(jiān)測機(jī)體免疫功能來評估患者病情及預(yù)后。

綜上所述，早期穩(wěn)定期COPD患者應(yīng)該被重視，肺功能檢查需要被普及，且早期診斷后給予積極治療可以改善患者預(yù)后。聯(lián)合呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練治療可提高機(jī)體免疫功能，延緩肺功能下降速度，改善患者預(yù)后。因機(jī)體免疫功能指標(biāo)與肺功能及生活質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)均有很好的相關(guān)性，且機(jī)體免疫功能可更加敏感地反映早期穩(wěn)定期COPD患者的病情，故臨床上需要重視早期穩(wěn)定期COPD患者的機(jī)體免疫功能情況。不過，對于呼吸運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練改善機(jī)體免疫功能機(jī)制及早期穩(wěn)定期COPD是否需要給予藥物免疫干預(yù)，本研究因樣本量少及試驗(yàn)條件有限，無法進(jìn)一步闡述，需要后續(xù)研究進(jìn)一步論證。