不同性別類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的伴隨疾病和用藥現(xiàn)狀研究

徐麗玲，朱華群，鐘華，蘇茵

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以慢性進(jìn)展性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯娜硇宰陨砻庖卟。蓪?dǎo)致關(guān)節(jié)畸形及功能喪失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1］。我國(guó)2006年開展的第二次全國(guó)殘疾人抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，關(guān)節(jié)病是我國(guó)肢體致殘的主要原因之一，其中RA為其中主要疾病之一［2］。2013年，一項(xiàng)全國(guó)多中心RA患者殘疾及功能受限情況的調(diào)查結(jié)果顯示，根據(jù)3種不同的殘疾標(biāo)準(zhǔn)，RA患者殘疾的發(fā)生率分別為50.3%（171/340）、36.8%（125/340）及18.8%（64/340），均隨病程的延長(zhǎng)而增加，且68.5%的患者存在不同程度的功能受限［3］。此外，一項(xiàng)關(guān)于RA患者工作能力的全國(guó)多中心現(xiàn)況調(diào)查研究顯示，因罹患RA而出現(xiàn)工作障礙的患者比例高達(dá)35.2%［4］。十余年來(lái)，隨著對(duì)風(fēng)濕性疾病的不斷重視，風(fēng)濕病?？漆t(yī)生教育、患者科普宣傳的逐漸加強(qiáng)使得我國(guó)RA的診療水平明顯提高，RA患者的預(yù)后得到顯著改善。既往研究表明，不同性別RA患者炎性水平、疾病活動(dòng)度及伴發(fā)疾病等均明顯不同［5-7］。本研究利用新興的大數(shù)據(jù)軟件提取技術(shù)，回顧性分析近年來(lái)RA患者的疾病特征、伴隨疾病及臨床用藥選擇情況，同時(shí)分析不同性別RA患者上述指標(biāo)的差異，旨在為進(jìn)一步的臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月—2015年9月就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院且病情相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)完整的RA患者為研究對(duì)象。

1.2 研究方法 利用醫(yī)渡云軟件提取2014年9月—2015年9月就診于北京大學(xué)人民醫(yī)院的RA患者的就醫(yī)信息，包括性別、年齡、病情相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)、次要診斷及用藥情況，并分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。將所有患者分為≤44、45～64、≥65歲3個(gè)年齡段。病情相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)包括紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）及抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，抗CCP抗體）。ESR采用魏氏法檢測(cè)，男＞15 mm/1 h、女＞20 mm/1 h為ESR升高；CRP和RF采用免疫比濁法檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自貝克曼庫(kù)爾特（美國(guó)）有限公司，CRP＞8 mg/L為CRP升高，RF＞20 IU/ml為RF陽(yáng)性；抗CCP抗體采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自歐蒙（德國(guó)）醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷有限公司，抗CCP抗體＞20 U/ml為抗CCP抗體陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x ±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 將同一卡號(hào)復(fù)診的RA患者合并為1例，2014年9月—2015年9月RA患者就診例數(shù)為15 353例，其中男4 002例（26.07%），女11 351例（73.93%），男女比例約為1∶2.8。RA患者年齡18～99歲，平均（53.3±15.2）歲，其中≤44歲3 850例（25.08%），45～64歲8 345例（54.35%），≥65歲3 158例（20.57%）；其中男性年齡18～99歲，平均（55.3±15.1）歲；女性年齡18～99歲，平均（52.6±14.1）歲，男性平均年齡高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.39，P＜0.001）。

2.2 RA患者病情相關(guān)血清學(xué)指標(biāo) 61.26% （9 406/15 353）的RA患者出現(xiàn)ESR升高，52.56%（8 070/15 353） 的 患 者 出 現(xiàn) CRP升 高，64.41%（9 889/15 353） 的 患 者 出 現(xiàn) RF陽(yáng) 性，70.36%（10 802/15 353）的患者出現(xiàn)抗CCP抗體陽(yáng)性。女性患者ESR和CRP升高的比例、RF和抗CCP抗體陽(yáng)性的比例高于男性，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，見(jiàn)表1）。

2.3 RA患者的伴隨疾病情況 15 353例RA患者合并的風(fēng)濕免疫病包括：干燥綜合征（Sjogren's syndrome，SS）5.24%（805/15 353）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）2.53%（389/15 353）、 強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）1.07%（164/15 353）?！?44、45～64、≥ 65歲男性與女性 RA患者合并SS和AS的比例間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；≤44、45～64歲男性與女性患者合并SLE的比例間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

15 353例RA患者的其他前10種常見(jiàn)伴隨疾病依次為：骨關(guān)節(jié)炎37.56%（5 767/15 353）、骨質(zhì)疏松 33.37%（5 123/15 353）、 高 血 壓 29.87%（4 586/15 353）、高脂血癥19.49%（2 993/15 353）、冠心病19.16%（2 942/15 353）、消化性潰瘍16.80%（2 579/15 353）、腦血管病13.59%（2 087/15 353）、慢性胃炎13.11%（2 013/15 353）、糖尿病10.90%（1 674/15 353）及動(dòng)脈粥樣硬化10.17%（1 561/15 353）?！?4歲的男性與女性RA患者合并骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、高血壓、高脂血癥、冠心病、消化性潰瘍、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化的比例間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），合并腦血管病、慢性胃炎的比例間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；45～64歲的男性與女性RA患者合并骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、高血壓、高脂血癥、冠心病、消化性潰瘍、腦血管病、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化的比例間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），合并慢性胃炎的比例間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；≥65歲的男性與女性RA患者合并骨質(zhì)疏松、高血壓、冠心病、消化性潰瘍、糖尿病的比例間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），合并骨關(guān)節(jié)炎、高脂血癥、腦血管病、慢性胃炎、動(dòng)脈粥樣硬化的比例間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表3）。

表1 不同性別RA患者病情相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of erological index between male and female patients with RA

表2 不同年齡段不同性別RA患者伴隨風(fēng)濕免疫病情況的比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of concomitant rheumatic diseases between male and female patients with RA among all ages

2.4 RA患者的藥物選擇 15 353例RA患者最常選擇的RA治療相關(guān)的前10種藥物依次為：來(lái)氟米特54.63%（8 388/15 353）、 甲 氨 蝶 呤 26.20%（4 023/15 353）、 羥 氯 喹 23.14%（3 552/15 353）、 雙 氯芬酸鈉22.20%（3 408/15 353）、洛索洛芬21.20%（3 255/15 353）、塞來(lái)昔布20.20%（3 101/15 353）、白芍總苷18.52%（2 843/15 353）、糖皮質(zhì)激素16.77%（2 574/15 353）、美洛昔康15.90%（2 441/15 353）和柳氮磺吡啶13.75%（2 111/15 353）。進(jìn)一步分析不同性別患者在改變病情抗風(fēng)濕藥（disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs）和糖皮質(zhì)激素選擇上的差異發(fā)現(xiàn)，男性患者來(lái)氟米特的選擇比例高于女性患者，甲氨蝶呤、羥氯喹、白芍總苷及糖皮質(zhì)激素的選擇比例低于女性，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；不同性別患者柳氮磺吡啶的選擇比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表4）。

3 討論

近年來(lái)，大數(shù)據(jù)模式逐漸滲透至醫(yī)療領(lǐng)域，將有助于醫(yī)療工作者更加全面地了解我國(guó)人群的患病特征［8］。長(zhǎng)期以來(lái)，RA作為常見(jiàn)的自身免疫病之一，因其高患病率和高致殘率等自身特點(diǎn)一直備受關(guān)注［2］。本研究利用大數(shù)據(jù)信息提取技術(shù)對(duì)RA患者的疾病特征進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)男性患者比例明顯升高，且男女患者在疾病狀態(tài)、伴隨疾病及用藥選擇中存在明顯差異。

3.1 RA的發(fā)病年齡與性別 以往研究顯示，RA好發(fā)于中老年女性，男女患病比例為 1∶4～1∶5［3，9-10］。本研究結(jié)果顯示RA患者平均年齡為（53.3±15.2）歲，男女患病比例約為1∶2.8，提示目前RA仍以中老年多見(jiàn)，但男性RA患者比例可能有所上升。盡管具體機(jī)制仍有待于進(jìn)一步研究，但已有大量研究認(rèn)為吸煙可明顯增加RA的患病風(fēng)險(xiǎn)，該作用在男性人群中更加明顯，且吸煙量和時(shí)間均為RA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11-13］。因此，推測(cè)吸煙量與時(shí)間的逐漸累積這一因素可能是近年來(lái)男性患病率升高的原因之一，并有可能繼續(xù)升高。臨床工作中應(yīng)重視這一趨勢(shì)改變，加強(qiáng)戒煙健康教育從而減少患病危險(xiǎn)因素，同時(shí)應(yīng)提高對(duì)男性RA患者的臨床敏感性，減少臨床誤診漏診。

3.2 RA的血清學(xué)指標(biāo) 2014年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎目標(biāo)治療的推薦意見(jiàn)中明確指出，應(yīng)定期采集和記錄疾病活動(dòng)度［14］。ESR、CRP、RF和抗CCP抗體作為RA的主要血清學(xué)指標(biāo)［15］，本研究針對(duì)該4項(xiàng)指標(biāo)分析RA患者疾病狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)納入的15 353例患者的疾病狀態(tài)仍處于活動(dòng)水平。與以往的數(shù)項(xiàng)研究相比［16-18］，上述指標(biāo)不論在陽(yáng)性率或平均值水平上均有所降低，提示，目前RA的治療現(xiàn)狀較前有所改善，但仍需醫(yī)患共同努力進(jìn)一步提高診治效果。此外，本研究還分析了不同性別患者間血清學(xué)指標(biāo)的差異，結(jié)果表明女性患者指標(biāo)活躍度較男性高，RF和抗CCP抗體在男性患者中的陽(yáng)性率僅為27.96%和45.48%，分析可能原因?yàn)椋海?）本研究納入的是大型三級(jí)甲等醫(yī)院的RA患者，部分RA患者曾輾轉(zhuǎn)各個(gè)醫(yī)院，具有病情復(fù)雜、診療困難等特點(diǎn)，特別是自身抗體陰性RA患者可能相對(duì)較多。（2）本研究為橫斷面回顧性現(xiàn)況調(diào)查，患者的選擇可能存在一定的時(shí)間上的差異性。（3）此研究為大型三級(jí)甲等醫(yī)院橫斷面調(diào)查，隨著疾病的緩解上述指標(biāo)可能逐漸降低或轉(zhuǎn)陰。既往研究提示，同樣治療背景下男性RA患者病情緩解情況要明顯優(yōu)于女性RA患者［18-19］。因此，本研究中男性患者RF和抗CCP抗體陽(yáng)性率偏低可能進(jìn)一步反映了男性RA患者治療效果較佳，免疫指標(biāo)改善較快，從而RF和抗CCP抗體陽(yáng)性率較低。臨床工作者應(yīng)對(duì)男性RA患者這一人群樹立信心，而女性RA患者病情可能較男性重，需要更積極有效的治療。

3.3 RA的伴隨疾病 RA作為一種常見(jiàn)的慢性風(fēng)濕性疾病，可伴發(fā)其他風(fēng)濕性疾病或慢性病，如SLE、SS、冠心病等［20-23］。本研究統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，RA最常伴發(fā)的三大風(fēng)濕性疾病依次為SS（5.24%）、SLE（2.53%）、AS（1.07%），且男性以AS多見(jiàn)，女性以SS、SLE多見(jiàn)，考慮上述3種疾病盡管伴發(fā)于RA，但仍具有其自身疾病發(fā)病特征，如AS常以男性多見(jiàn)。同時(shí)，分析伴發(fā)其他慢性病發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的十大慢性病依次為骨關(guān)節(jié)炎（37.56%）、骨質(zhì)疏松（33.37%）、高血壓（29.87%）、高脂血癥（19.49%）、冠心?。?9.16%）、消化性潰瘍（16.80%）、腦血管病（13.59%）、慢性胃炎（13.11%）、糖尿?。?0.90%）、動(dòng)脈粥樣硬化（10.17%）。除慢性胃炎、≤44歲腦血管病及≥65歲骨關(guān)節(jié)炎、高脂血癥、腦血管病、動(dòng)脈粥樣硬化外，不同年齡段男女RA患者上述其他慢性病患病率均有差異。且除骨質(zhì)疏松外，均以男性患者患病率較高，提示臨床工作中應(yīng)尤其重視男性RA患者慢性病的監(jiān)測(cè)與管理。

表3 不同年齡段不同性別RA患者其他伴隨疾病的比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of other concomitant diseases between male and female patients with RA among all ages

表4 不同性別RA患者DMARDs和糖皮質(zhì)激素的藥物選擇情況的比較〔n（%）〕Table 4 Choice differences of DMARDs and glucocorticoid between male and female patients with RA

3.4 RA的用藥情況 研究結(jié)果顯示，RA患者常用的十大治療藥物依次為：來(lái)氟米特（54.63%）、甲氨蝶呤（26.20%）、羥氯喹（23.14%）、雙氯芬酸鈉（22.20%）、洛索洛芬（21.20%）、塞來(lái)昔布（20.20%）、白芍總苷（18.52%）、糖皮質(zhì)激素（16.77%）、美洛昔康（15.90%）和柳氮磺吡啶（13.75%）。來(lái)氟米特是本項(xiàng)研究中治療RA最常選擇的藥物，與以往多項(xiàng)研究相比［17，24］選擇率明顯升高，該結(jié)果與其他團(tuán)隊(duì)［25］及本團(tuán)隊(duì)未發(fā)表的一項(xiàng)全國(guó)多中心非干預(yù)調(diào)查研究結(jié)果相符。分析原因，來(lái)氟米特選擇率升高可能與我國(guó)醫(yī)療政策有關(guān)。盡管男性與女性RA患者在整體藥物選擇的趨勢(shì)上保持一致，但進(jìn)一步分析男女患者在DMARDs和糖皮質(zhì)激素上的選擇差異發(fā)現(xiàn)，來(lái)氟米特、甲氨蝶呤、羥氯喹、白芍總苷及糖皮質(zhì)激素選擇率在男女患者間存在明顯差異，可能的原因仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究利用大數(shù)據(jù)提取技術(shù)，初步分析了我院RA患者的一般情況、疾病狀態(tài)、伴隨疾病及用藥選擇情況，強(qiáng)調(diào)男性RA患病率逐漸升高，重視男女RA患者的疾病差異，為臨床決策或大數(shù)據(jù)時(shí)代的臨床研究提供了參考。本項(xiàng)研究仍存在部分不足，如未能對(duì)患者關(guān)節(jié)受累情況進(jìn)行分析，是一項(xiàng)單中心研究等，有待于更深入地利用大數(shù)據(jù)信息技術(shù)，更全面更完善地進(jìn)行多中心研究。