參白扶正顆粒聯合阿帕替尼治療多線治療失敗的轉移性乳腺癌的療效研究

羅悅瓊，廖大忠

乳腺癌是一種常見的惡性腫瘤，臨床表現為乳腺腫塊、皮膚改變、乳頭溢液及腋窩淋巴結腫大等，嚴重威脅患者的生命健康［1］。內分泌治療與化療是早期乳腺癌的主要治療方式，雖可以在一定程度上降低病死率，但有部分患者易復發與轉移。研究報道，轉移性乳腺癌患者的5年生存率僅為26%［2］。相當一部分轉移性乳腺癌患者會出現對蒽環、紫杉類、氟尿嘧啶類、吉西他濱等藥物的耐藥，治療方案的選擇較為有限。據報道，采用阿帕替尼單藥化療具有一定的效果，但臨床療效差異大［3-4］，這可能與患者以往化療方案不同有密切關系。本研究觀察參白扶正顆粒聯合阿帕替尼治療多線治療失敗的轉移性乳腺癌的有效性和安全性，并就其可能的免疫功能調節機制進行初步探討，以期為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年8月—2014年12月在西南醫科大學附屬中醫醫院診治的經多線治療失敗的女性轉移性乳腺癌患者96例，年齡35～64歲，平均（48.4±5.2）歲；BMI 18～25 kg/m2，平均（21.6±2.1）kg/m2；轉移部位：骨轉移31例，肺轉移37例，淋巴結轉移28例。轉移性乳腺癌的診斷標準參照《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2015版）》［5］。納入標準：（1）臨床病歷資料完整，最終通過活檢確定病理組織類型，同時發生了遠處轉移；（2）可測量乳腺癌靶病灶數量≥1個；（3）應用2～11線化療藥物治療失敗（化療藥物包括蒽環類、紫杉類、卡培他濱及吉西他濱等）。排除標準：（1）合并嚴重的肝、腎、心臟等重要臟器功能障礙及其他惡性腫瘤；（2）合并嚴重感染；（3）合并嚴重的糖尿病、自身免疫性疾病等系統性疾?。唬?）合并精神疾??；（5）依從性較差。本研究經西南醫科大學附屬中醫醫院醫學倫理委員會批準，且所有患者均知情同意并簽署知情同意書。將96例患者采用隨機數字表法分為對照組（n=48）與試驗組（n=48），兩組患者的年齡、BMI及轉移部位間差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

1.2 治療方法 對照組患者口服阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，0.25 g/片，生產批號：180413KB，國藥準字：H20140103）治療，0.85 g/次，1次/d，28 d為1個療程。治療期間注意觀察患者的不良反應。若出現3級以上的骨髓抑制反應、重度高血壓及手足綜合征等可適當減少用量。若患者確實無法耐受，則需停藥。試驗組患者口服參白扶正顆粒（西南醫科大學附屬中醫醫院制劑室生產，10 g/包，生產批號：20130210，國藥準字：Z20093683）聯合阿帕替尼治療。參白扶正顆粒服用方法：10 g/次，3次/d；阿帕替尼服用方法與對照組相同，28 d為1個療程。

表1 兩組轉移性乳腺癌患者的基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between metastatic breast cancer patients in two groups

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價 根據國際抗癌聯盟（UICC）制定的乳腺癌化療后療效評價標準［6］評價療效。（1）完全緩解：經治療，乳腺目標病灶徹底消失，維持時間長達1個月以上；（2）部分緩解：經治療，乳腺目標病灶最大直徑之和縮小50%及以上，維持時間長達1個月以上；（3）病情穩定：經治療，乳腺目標病灶最大直徑之和縮小不足50%，維持時間長達1個月以上，但無新的病灶出現；（4）病情惡化：經治療，乳腺目標病灶的最大直徑之和較治療前增大或有新的病灶出現。治療有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%；腫瘤控制率=（完全緩解例數+部分緩解例數+病情穩定例數）/總例數×100%。

1.3.2 癥狀評價 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］中對轉移性乳腺癌患者治療后出現最典型、頻率最高的中醫癥狀實施評價，包括：口干、神疲乏力、潮熱、胸肋脹痛、自汗、失眠、乳房脹痛及心煩易怒8項癥狀。0分：無癥狀；1分：輕度癥狀（輕微影響日常生活與睡眠）；2分：中度癥狀（一定程度影響日常生活與睡眠）；3分：嚴重癥狀（影響日常生活與睡眠，無法活動）。中醫證候積分為各項積分總和。

1.3.3 實驗室指標 （1）分別于治療前后抽取外周靜脈血標本10 ml置于無菌干燥管中，采用酶聯免疫吸附法檢測兩組患者治療前后血清胰島素樣生長因子-I（IGF-I）、糖類抗原153（CA153）、白介素8（IL-8）及血管內皮細胞生長因子受體2（VEGFR2）水平。（2）分別于治療前后抽取患者外周靜脈血3 ml置于乙二胺四乙酸二鉀抗凝管中，充分混勻后采用流式細胞儀檢測外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然殺傷細胞（NK）水平；同時另抽取3 ml靜脈血，4 ℃離心，離心半徑13.5 cm，3 500 r/min離心5 min，取上清液，采用免疫散射比濁法檢測IgG、IgA水平。

1.3.4 不良反應 比較兩組貧血、血小板減少及心臟毒性等不良反應［8］發生情況。

1.3.5 生存期 所有患者均進行隨訪，隨訪時間為36個月。將患者進入本研究組治療首日起至疾病進展或因任何原因導致死亡的時間間隔記為無進展生存期（PFS）；將患者進入本研究組治療日開始計算直至因任何原因導致的死亡日的時間間隔記為總生存期（OS）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0進行統計分析。符合正態分布的計量資料以（x ±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效比較，差異有統計學意義（u=-2.319，P=0.020）。試驗組患者治療有效率為37.5%，對照組患者為18.8%，差異有統計學意義（χ2=4.174，P=0.041）。試驗組患者腫瘤控制率為77.1%，對照組患者為56.2%，差異有統計學意義（χ2=4.688，P=0.030，見表2）。

2.2 兩組患者中醫證候積分比較 治療前，兩組患者中醫證候積分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者中醫證候積分均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 兩組患者血清 IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平比較 治療前，兩組患者血清 IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平均低于治療前，且試驗組患者血清IGF-I、CA15、IL-8及VEGFR2水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

表2 兩組轉移性乳腺癌患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical efficacy between metastatic breast cancer patients in two groups

表3 兩組轉移性乳腺癌患者治療前后中醫證候積分比較（x±s，分）Table 3 Comparison of TCM syndrome scores of metastatic breast cancer patients in two groups before and after the treatment

2.4 兩組患者免疫功能相關指標比較 治療前，兩組患者血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK、IgG及IgA水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患者血清CD4+、CD4+/CD8+、NK均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；血清CD8+低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療前后的IgG、IgA差異無統計學意義（P＞0.05）。對照組治療前后的血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK差異無統計學意義（P＞0.05）；IgG及IgA低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK、IgG及IgA水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較 試驗組不良反應總發生率與對照組相比，差異無統計學意義（χ2=0.169，P=0.681，見表6）。

2.6 兩組患者PFS、OS比較 試驗組PFS、OS均長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表7）。

3 討論

隨著人們生活方式的改變，我國乳腺癌患病率呈逐年上升趨勢［9］，嚴重威脅患者健康。當乳腺癌發展至一定階段后，則會發生不同程度轉移現象。轉移性乳腺癌是晚期乳腺癌治療工作中的一個難題，但目前乳腺癌發生肺轉移、肝轉移或其他轉移時，經有效治療后都有較長的生存期，所以轉移性乳腺癌患者切勿輕易放棄治療。通常乳腺癌的轉移部位包括肺、骨骼、胸膜、肝、腦及皮膚軟組織等［10-11］。轉移部位不同，其治療方法也不同。目前為止，化療依然是治療轉移性乳腺癌的主要手段。阿帕替尼屬于一種小分子抗血管生成藥物，主要作用在VEGFR2上，于胞內起效，選擇性地競爭胞內VEGFR2上的三磷酸腺苷（ATP）結合位點，阻斷下游信號的轉導，對腫瘤組織生成新血管具有明顯抑制作用［12］。本研究對照組患者給予口服阿帕替尼進行治療，結果顯示治療總有效率為18.8%，提示采用阿帕替尼治療多線治療失敗的轉移性乳腺癌具有一定的療效，但仍有許多患者無法有效地控制病情進展。

表4 兩組轉移性乳腺癌患者治療前后血清IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平比較（x±s）Table 4 Comparison of levels of serum IGF-I，CA153，IL-8 and VEGFR2 of metastatic breast cancer patients in two groups before and after the treatment

表5 兩組轉移性乳腺癌患者治療前后免疫功能相關指標比較（x±s）Table 5 Comparison of indexes about immune function of metastatic breast cancer patients in two groups before and after the treatment

表6 兩組轉移性乳腺癌患者不良反應發生情況比較〔n（%）〕Table 6 Comparison of adverse reactions between metastatic breast cancer patients in two groups

表7 兩組轉移性乳腺癌患者PFS、OS比較（x±s，月）Table 7 Comparison of PFS and OS between metastatic breast cancer patients in two groups

轉移性乳腺癌在中醫學內屬“乳巖”“乳石癰”范疇［13］。中醫認為，本病病機為肝脾腎虧虛，致氣虛血瘀，瘀毒積聚，滯乳腺經絡，隨陰毒積累，免疫系統受損，導致癌變，癌變久治不愈，故轉移。臟腑失調、正氣虛損為發病根本，血瘀、氣滯為發病誘因，正虛邪戀、痰瘀互結為病機本質［14］。因此，當以活血化瘀、補腎養肝、補中益氣為主要治療原則［15］。參白扶正顆粒的主要成分有黨參、白術、當歸、黃芪、茯苓、女貞子及補骨脂等。其中，黨參、白術及茯苓具有健脾益氣之功效，當歸具有補血活血之功效，黃芪具有補中益氣之功效，女貞子、補骨脂具有填精固本之功效［16］。諸藥合用具有活血化瘀、補中益氣、填精固本之功效。本研究結果顯示，試驗組治療有效率與腫瘤控制率均高于對照組，治療后的中醫證候積分低于治療前與對照組，試驗組PFS、OS均長于對照組，而兩組的不良反應發生率無差異。提示參白扶正顆粒聯合阿帕替尼治療多線治療失敗的轉移性乳腺癌療效確切，可明顯減輕臨床癥狀，延長患者生存時間，同時未增加不良反應。

研究發現，IGF-I是具有多種生物能的調控因子。IGF-I及其受體水平的變化在乳腺癌的形成和發展中發揮重要作用。乳腺癌患者的血清IGF-I可呈高表達狀態，可能通過促進癌細胞的有絲分裂過程，調節乳腺上皮細胞的分化及有絲分裂的過程［17］。乳腺癌患者血清CA153水平明顯增高，作為一種較為靈敏的腫瘤標志物，可用于乳腺癌治療后效果評估及預后判斷。IL-8是趨化性細胞因子，可趨化中性粒細胞及嗜酸粒細胞的遷移，刺激腫瘤細胞增殖、遷移，并可促進腫瘤新生血管的形成，從而促進腫瘤的發生和轉移。故乳腺癌患者血清IGF-I、CA153及IL-8水平的變化可用于鑒別乳腺良、惡性病變程度，并作為乳腺癌有無淋巴結轉移及預后判斷的重要指標。VEGFR2可通過對血管內皮細胞通透性進行有效調節，從而促進細胞有絲分裂與新生血管形成，以維持內皮細胞存活，而新生血管有助于腫瘤生長，同時為腫瘤轉移提供了通道［18］。VEGFR2的表達率越高，越容易發生轉移，從而導致患者的生存期縮短。因此，VEGFR2可作為評價轉移性乳腺癌發生轉移現象的重要標志［19］。本研究結果顯示，治療后，兩組患者血清IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平均明顯低于治療前，且試驗組患者血清IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平明顯低于對照組。提示參白扶正顆粒聯合阿帕替尼治療多線治療失敗的轉移性乳腺癌可明顯降低患者的IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平，對腫瘤細胞的轉移起到有效抑制作用。

免疫功能失調是腫瘤發生與發展的一個重要因素，T細胞亞群能反映機體免疫功能狀態［20］。T細胞亞群主要包括CD4+輔助/誘導性T細胞和CD4+抑制性/細胞毒性T細胞兩種。其中，CD4+細胞主要促進B細胞分泌相應的抗體，參與機體T細胞的免疫應答反應，CD4+細胞具有細胞毒活性，主要參與細胞毒效應細胞的作用，其含量愈高，表明機體處于免疫抑制狀態愈強，患者越缺乏抵抗力。研究表明，腫瘤患者體內CD4+、CD8+細胞含量降低，CD4+/CD8+比值下降提示腫瘤患者的細胞免疫功能受到抑制［21］。通常惡性腫瘤患者的T淋巴細胞亞群水平較健康者更低，如果患者再施行手術或者化療會更加損傷患者免疫功能，對病情恢復不利［22］。NK細胞承載著天然免疫，在殺傷腫瘤細胞時不需要先與抗原接觸，便可直接殺滅［23］。被活化之后還可對T細胞的免疫應答起到促進作用。IgG、IgA均為體液免疫中的關鍵因子，IgG是唯一經胎盤轉移的Ig，母體IgG經胎盤轉移給胎兒為一種重要自然被動型免疫，而分泌型IgA可通過消化道與呼吸道黏膜，為機體黏膜局部免疫的主要因素［24］。本研究結果顯示，治療后，試驗組患者血清CD4+、CD4+/CD8+、NK水平均高于治療前，血清CD8+低于治療前，治療前后的IgG、IgA無差異。對照組IgG、IgA低于治療前，治療前后的血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK水平無差異。提示參白扶正顆粒聯合阿帕替尼治療多線治療失敗的轉移性乳腺癌可有效提高患者免疫功能，對抑制腫瘤的轉移具有重要意義。

本研究的局限性：（1）來自單中心，樣本量小，樣本的代表性有限；（2）評價指標有限。在未來的調查中，應考慮更多的影響因素，并需大樣本、多中心的調查進一步研究證實。

綜上所述，參白扶正顆粒聯合阿帕替尼治療多線治療失敗的轉移性乳腺癌療效確切，且不增加不良反應，延長患者生存時間，其作用機制可能與降低患者IGF-I、CA153、IL-8及VEGFR2水平，提高患者免疫功能存在一定關系。