健脾補腎方對于胃癌術后復發轉移率、血清MMP-3及MMP-9水平的影響

李 軍,周雍明

(中國中醫科學院廣安門醫院,北京 100053)

世界范圍內胃癌發病率已居于消化道惡性腫瘤首位，而胃癌經手術和化療后遠期復發轉移風險居高不下，是胃癌治療失敗和導致患者死亡主要原因[1]。流行病學報道顯示，胃癌患者術后病灶遠處、淋巴結、殘端及吻合口部位復發率接近50%，遠期生存率不足30%，嚴重威脅生命安全[2]。目前西醫對于胃癌術后患者復發轉移尚無特效治療手段，多通過定期復查實現早診斷早治療，但總體干預效果尚不滿意[3]。近年來中醫藥被逐漸用于消化道腫瘤術后輔助治療，且在降低遠期復發轉移風險，提高日常生活質量方面較西醫更具優勢[4]。2010年6月—2013年8月，筆者觀察了健脾補腎方對于胃癌術后復發轉移率及血清基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)、MMP-9水平的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院上述時期收治的胃癌術后患者90例，均符合《臨床腫瘤內科手冊》[5]西醫和《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中醫診斷標準，KPS評分>60分，預計生存時間>6個月，經醫院倫理委員會批準，且患者及家屬知情同意；排除入組前12周應用研究相關藥物者，合并遠處轉移、其他系統惡性腫瘤、免疫系統疾病、血液系統疾病、精神系統疾病、心腦肝腎功能不全者，對研究藥物過敏及妊娠哺乳期女性。將患者隨機分為2組：對照組45例，男29例，女16例；年齡38～68(56.84±6.53)歲；病理分型：鱗癌13例，腺癌32例；TNM分期：Ⅱ期18例，ⅢA期27例。觀察組45例，男27例，女18例；年齡40～69(56.96±6.57)歲；病理分型：鱗癌11例，腺癌34例；TNM分期：Ⅱ期15例，ⅢA期30例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對照組給予奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶治療。用法：奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規格：50 mg)，85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20093085，規格：100 mg)400 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；5-氟尿嘧啶(天津金輝藥業有限公司，國藥準字H20051626，規格：0.25 g)400 mg/m2靜脈推注，第1天，之后2 400 mg/m2持續靜脈泵入46 h;以2周為1個周期。觀察組在對照組治療基礎上加用健脾補腎中藥治療，組方：黃芪30 g、茯苓20 g、地黃20 g、枸杞子15 g、豬苓15 g、半枝蓮15 g、薏苡仁15 g、莪術15 g及炙甘草10 g，每天1劑，早晚分服。2組治療時間均為6個月。

1.3觀察指標 ①癥狀體征積分：依據《中醫病證診斷療效標準》[7]對肢冷畏寒、舌淡胖或潤、胃脘隱痛、便溏或夜尿增多及脈沉或遲情況進行評分計算。②日常生活質量：采用KPS 評分評價日常生活質量。③MMP-3和MMP-9水平：采用酶聯免疫吸附法檢測MMP-3和MMP-9水平。④臨床療效：治療6個月后評定療效，參照文獻[7]制定評定標準。顯效：KPS評分增加>10分，隨訪未見復發轉移；有效：KPS評分增加5～10分；無效：未達上述標準。⑤復發轉移率：隨訪記錄術后1年、2年及3年復發轉移例數，計算百分比。⑥不良反應發生情況。

2 結 果

2.12組治療前后癥狀體征積分比較 2組治療后肢冷畏寒、舌淡胖或潤、胃脘隱痛、便溏或夜尿增多及脈沉或遲評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后癥狀體征積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后KPS評分比較 對照組治療前后KPS評分比差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后KPS評分顯著升高(P<0.05)，且觀察組評分顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.32組治療前后MMP-3和MMP-9水平比較2組治療后MMP-3和MMP-9水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后以上指標水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后KPS評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后MMP-3、MMP-9水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組臨床療效比較 觀察組治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.52組隨訪復發轉移率比較 觀察組隨訪復發率顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組隨訪復發轉移率比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.62組不良反應發生情況比較 觀察組不良反應發生率顯著低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組不良反應發生情況比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

已有研究顯示，Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者行根治性手術后隨訪5年復發轉移率可達75%～80%，而積極降低復發轉移風險已成為降低胃癌患者病死率的關鍵[8]。目前醫學界對于胃癌術后復發轉移機制尚未徹底闡明，大部分學者認為，以MMPs為代表降解細胞外基質蛋白酶廣泛參與到腫瘤細胞侵襲轉移過程中[9]。胃癌病灶及血清MMP-3、MMP-9表達水平是公認的遠期預后評價指標之一[10]，患者早期即可見MMP-3和MMP-9表達水平顯著提高，而在確診復發轉移人群中其水平上升更為明顯[11]，二者水平與胃癌患者復發轉移風險呈正相關[12]。

目前西醫對于胃癌根治術后患者多行化療藥物輔助干預，以達到清除殘余腫瘤細胞和微病灶，延長生存時間的目的。FOLFOX6 方案是其中最為經典化療方案之一，可在一定程度上控制病情進展，提高遠期生存率，但難以有效降低復發轉移風險，無法滿足臨床需要。確定胃癌轉移機制，通過多靶點和多通路干預有效避免患者術后復發轉移越來越受到人們的關注。

祖國傳統醫學將胃癌歸于“胃積”“癥積”“反胃”范疇，認為其根本病機為脾胃虧耗、氣虛血瘀及痰濕內蘊[13]；同時病者憂思惱怒、情志不節可誘肝失疏泄，脾胃失降，久之則氣機運化失暢，痰凝、熱毒及血瘀內阻終積凝成塊[14]。故中醫治療胃癌術后患者當以補腎利濕、健脾散結為主。本研究所用健脾補腎方組方中黃芪益氣健脾，茯苓燥濕利水，地黃補腎固精，枸杞子滋腎養陰，豬苓利水祛濕，半枝蓮解毒散瘀，薏苡仁利水滲濕，莪術破瘀散結，而炙甘草則調和諸藥以共奏滋腎陰、健脾氣及祛濕濁之功效。現代藥理學研究顯示，薏苡仁可有效提高機體免疫功能，提高殘余腫瘤細胞清除效果[15]；黃芪提取物能夠顯著阻斷腫瘤轉移始動進程，協同促進化療作用，并可發揮一定細胞毒作用[16]；而地黃提取物對于多種實體腫瘤細胞均具有良好抑殺作用，還可針對性清除轉移后腫瘤細胞[17]。

本研究結果顯示，2組治療后肢冷畏寒、舌淡胖或潤、胃脘隱痛、便溏或夜尿增多及脈沉或遲評分，MMP-3和MMP-9水平均顯著降低，且觀察組治療后以上指標改善情況均顯著優于對照組；對照組治療前后KPS評分比較差異無統計學意義；觀察組治療后KPS評分顯著高于治療前及對照組；觀察組治療總有效率顯著高于對照組，隨訪復發率和不良反應發生率均顯著低于對照組。提示健脾補腎方用于胃癌術后患者可有效減輕相關癥狀體征，提高日常生活質量，下調MMP-3和MMP-9水平，降低遠期復發風險，且有助于預防藥物毒副作用。