丙戊酸鈉聯合西酞普蘭對復發雙相障礙抑郁發作患者臨床療效的影響

林三妹　周慧民　谷芙蓉

【摘要】 目的 研究丙戊酸鈉（VPA）聯合西酞普蘭（CIT）治療對復發雙相障礙抑郁發作病人臨床療效及認知功能、血清炎癥因子的影響。方法 選取2017年2月～2018年3月接受治療的108例復發雙相障礙抑郁發作患者作為研究樣本，按治療方式將其分為VPA治療組和VPA-CIT治療組，每組患者54例，治療8周后，比較兩組的臨床療效及認知功能、血清炎癥因子等的變化情況。結果 經過8周的治療后，兩組臨床療效比較差異有統計學意義（P<0.001），VPA-CIT治療組的療效更好。治療前兩組TMT-A、TMT-B時間比較差異均無統計學意義（P>0.05），治療8周后，兩組的TMT-A、TMT-B時間均顯著縮短（P<0.05），VPA-CIT治療組的TMT-A、TMT-B時間較VPA治療組縮短更明顯（P<0.01）。治療前兩組患者血清MIF、IL-1β、IL-6含量比較差異均無統計學意義（P>0.05），治療8周后，兩組血清MIF、IL-1β、IL-6含量均顯著下降（P<0.05），VPA-CIT治療組的血清MIF、IL-1β、IL-6含量較VPA治療組下降更明顯（P<0.01）。結論 VPA聯合CIT治療對復發雙相障礙抑郁發作患者的臨床療效顯著，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 丙戊酸鈉；西酞普蘭；雙相障礙抑郁；認知功能；血清炎癥因子

【Abstract】 Objective To study the influence of sodium valproate（VPA） combined with citalopram（CIT） on the clinical efficacy，cognitive function and serum inflammatory factors in patients with episode of bipolar depression.Methods A total of 108 patients with episode of bipolar depression who were treated in our hospital from February 2017 to March 2018 were selected as study samples.All patients were divided into VPA treatment group and VPA-CIT treatment group according to treatment method，with 54 cases in each group.After 8 weeks of treatment，the changes of clinical efficacy，cognitive function and serum inflammatory factors were compared between the two groups.Results After 8 weeks of treatment，difference of curative effects between the two groups was statistically significant（P<0.001），and the curative effect of the VPA-CIT treatment group was better.There was no statistically significant difference in TMT-A and TMT-B time of the two groups before treatment（P>0.05）.After 8 weeks of treatment，however，TMT-A and TMT-B time of the two groups significantly shortened（P<0.05），and those of the VPA-CIT treatment group shortened more significantly（P<0.01）.Before treatment，there was no statistically significant difference between the two groups in the contents of serum MIF，IL-1β and IL-6（P>0.05）.After 8 weeks of treatment，the contents of serum MIF，IL-1β and IL-6 significantly decreased in both groups（P<0.05），and those of the VPA-CIT treatment group decreased more significantly than those of the VPA treatment group（P<0.01）.Conclusion VPA combined with CIT has significant clinical effect on patients with episode of bipolar depression.It provides a new approach for clinical treatment and is worthy of promotion in clinical treatment.

【Key words】 sodium VPA；CIT；bipolar depression；cognitive function；serum inflammatory factors

雙相障礙抑郁（bipolar depression，BPD）在臨床上既可呈雙相性又可呈單相性發作，是一種常見的精神疾病，其主要特點是病人的情緒會在躁狂狀態和抑郁狀態之間進行周期性波動，由于其臨床表現極具復雜性，因此給臨床診斷和治療都帶來了極大的挑戰[1]。雙相障礙抑郁的發病機制與體內的炎癥因子和免疫反應有關[2]。丙戊酸鈉（VPA）作為臨床上常見的抗精神疾病的藥物，常用來治療雙相障礙抑郁，VPA可以通過抑制γ-氨基丁酸的降解，促進合成，從而使其含量增加，使患者的心境處于穩定狀態[3～4]。但VPA單獨用藥治療雙相障礙抑郁的治療效果并不顯著。西酞普蘭（CIT）屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，可以使5-羥色胺能神經元的功能增強[5]。目前從細胞因子角度研究VPA和CIT聯合用藥的效果鮮有報道，因此筆者就VPA聯合CIT用藥對復發雙相障礙抑郁發作病人臨床療效及認知功能、血清炎癥因子的影響進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按治療方式將入選患者分為兩組，VPA治療組54例，男28例，女26例，年齡20～54歲，平均（43.3±4.6）歲；VPA-CIT治療組54例，男27例，女27例，年齡23～51歲，平均（42.1±4.4）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 病例入選標準

（1）患者至少有一次抑郁發作，可為輕度、中度或重度，持續至少2周，與本次發作之間至少有2個月的時間無任何明顯的情感障礙；（2）患者從來沒有符合輕躁狂或躁狂發作標準；（3）發作原因與精神活性物質或器質性精神障礙無關；（4）發作年齡>18歲；（5）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分≥17分；（6）兩組患者均簽署知情同意書。

1.3 治療方法

VPA治療組施以丙戊酸鈉緩釋片[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，生產批號：H20010595]口服，2次/天，早晚服，0.4 g/天，7～14天后，可根據病人病情增加劑量至1.0 g/天。VPA-CIT治療組在對照組治療基礎上，施以氫溴酸西酞普蘭片（江蘇恩華藥業股份有限公司，生產批號：H20051923）口服，1次/天，起始劑量20 mg/次，7～14天后可根據病人病情增加劑量30～40 mg/天。兩組均持續治療8周。

1.4 觀察項目

（1）治療效果：根據HAMD-17評定VPA治療組和VPA-CIT治療組治療的療效。采用HAMD總分的減分率對總體療效進行評價：若減分率大于75%則為治愈；若減分率大于等于50%且小于等于75%則為顯效；若減分率大于等于25%且小于50%則為有效；若減分率小于25%則無效。（2）認知功能評估：兩組患者經過8周治療后，運用認知功能連線測試（TMT）對患者治療前后的認知功能進行評估，主要包括TMT-A數字以及TMT-B字母部分，認知功能與耗時成反比。（3）血清炎癥因子檢測：收集兩組患者治療前后外周血5 ml，靜置取上層血清，通過ELISA試劑盒檢測巨噬細胞移動抑制因子（MIF）、IL-1β、IL-6的含量。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件進行統計學處理，計量資料若符合正態分布，以均數±標準差（±s）表示，組內前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效的比較

經過8周的治療后，兩組臨床療效比較差異有統計學意義（P<0.001），VPA-CIT治療組的療效更好。見表1。

2.2 兩組治療前后TMT-A、TMT-B時間的比較

治療前兩組TMT-A、TMT-B時間比較差異均無統計學意義（P>0.05），治療8周后，兩組的TMT-A、TMT-B時間均顯著縮短（P<0.05），VPA-CIT治療組的TMT-A、TMT-B時間較VPA治療組縮短更明顯（P<0.01）。見表2。

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子的比較

治療前兩組血清MIF、IL-1β、IL-6含量比較差異均無統計學意義（P>0.05），治療8周后，兩組血清MIF、IL-1β、IL-6含量均顯著下降（P<0.05），VPA-CIT治療組的血清MIF、IL-1β、IL-6含量較VPA治療組下降更明顯（P<0.01）。見表3。

3 討 論

雙相障礙抑郁在臨床上是一種常見的精神類疾病，但其臨床表現為躁狂狀態和抑郁狀態周期性交替出現，因此難以確診且容易造成誤診[6]。目前，臨床上治療雙相障礙抑郁常用心境穩定劑作為核心藥物[7]。VPA是目前治療雙相障礙抑郁常用的心境穩定劑類藥物，因其不良反應發生率低，被視為治療雙相障礙抑郁的首選藥，但據研究表明，VPA單獨用藥的療效并不樂觀[8]。CIT作為抗抑郁藥物的一種，可以使5-羥色胺的再攝取率降低，使其神經元活力增強，在雙相障礙抑郁的治療中取得了良好的效果[9]。

雙相障礙抑郁由于其發病狀態復雜，躁狂狀態和抑郁狀態周期性交替出現使病人的情緒處于不可控狀態，影響病人的認知功能，給病人的生活、工作造成了嚴重的影響。相關研究發現，VPA與CIT聯合用藥可以明顯提高雙相障礙抑郁病人治療效果[10]。本研究通過HAMD-17對聯合用藥療效進行評估，發現VPA治療組的總有效率為70.37%，VPA-CIT治療組的總有效率為96.30%，VPA-CIT治療組的效果明顯高于VPA治療組。又運用TMT對患者治療前后認知功能進行評估，比較兩組患者治療前后TMT-A、TMT-B時間差異，發現單獨VPA給藥治療和VPA-CIT治療都能改善病人的認知功能，但是VPA-CIT治療改善效果更明顯。研究表明[11]，CIT與VPA聯合用藥的抗抑郁機制是這兩種藥結合可以使細胞外多巴胺以及去甲腎上腺素的濃度顯著增加，與我們的研究結果相一致。過去對雙相障礙抑郁治療的研究，主要集中在宏觀水平，很少涉及細胞水平，隨著細胞生物學的發展，許多學者認為認知功能及情緒的改變可能與細胞炎癥因子有關[12]。MIF作為一種前炎癥因子，對晨間皮質醇（Cor）的分泌具有抑制作用，可以引起焦慮抑郁[13]；IL-1β屬于白細胞介素-1家族，和IL-6一起都可以過度激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，增強邊緣構多巴胺以及5-羥色胺等神經遞質代謝[14]。本研究檢測MIF、IL-1β、IL-6的含量，發現治療后兩組血清中MIF、IL-1β、IL-6 的含量明顯降低，且VPA-CIT治療組的降低水平更為顯著。這與相關研究認為[15]5-羥色胺的再攝取率抑制劑可抑制炎性因子的表達具有一致的研究結果。

綜上所述，丙戊酸鈉聯合西酞普蘭治療復發雙相障礙抑郁發作患者，臨床療效比較顯著，為臨床治療雙相障礙抑郁提供了新的方式，值得在臨床治療中大力推廣。

參 考 文 獻

[1] 顧天嘉.小劑量利培酮強化抗抑郁劑治療雙相抑郁發作的臨床治療效果研究[J].海峽藥學，2015，27（8）：170-171.

[2] 簡煒穎.喹硫平治療雙相情感障礙患者臨床療效分析及對IL-1、IL-10、TNF-α炎癥因子水平的影響[J].海南醫學院學報，2015，21（2）：271-273，277.

[3] 胡 蕊，趙宏文，王 冉，等.丙戊酸鈉注射液與無抽搐電休克治療中老年雙相情感障礙躁狂發作療效的對比[J].中國老年學雜志，2015，35（5）：1158-1159.

[4] 費慧芝，胡小婭，邱紅梅，等.丙戊酸鈉抗抑郁作用涉及改善海馬NET和5-HTT表達[J].中國藥科大學學報，2016，47（4）：474-478.

[5] 溫愛萍，王彩寧，張秀芬，等.應用氫溴酸西酞普蘭治療卒中后抑郁患者的臨床療效及腦電圖改變分析[J].中國藥物與臨床，2016，16（11）：1663-1664.

[6] 蔣澤宇，葉碧瑜，鐘玉環，等.丙戊酸鈉聯合喹硫平治療雙相情感障礙躁狂發作的療效[J].中國實用神經疾病雜志，2016，19（11）：66-68.

[7] 王永良.利培酮強化抗抑郁劑治療雙相抑郁發作的療效觀察[J].中國醫院用藥評價與分析，2016，16（1）：21-23.

[8] 林壯國，宋珈瑩，許佩娜.小劑量利培酮強化抗抑劑治療雙相抑郁發作的療效觀察[J].現代診斷與治療，2015，26（17）：3885-3886.

[9] 王 健，王 剛，馬 辛.小劑量利培酮強化抗抑郁劑治療雙相抑郁發作的療效和安全性研究[J].首都醫科大學學報，2014，35（2）：205-209.

[10] 陸占峰，楊 偉，孫永勛.艾司西酞普蘭與西酞普蘭治療抑郁癥對照觀察[J].臨床心身疾病雜志，2016，22（1）：115-116.

[11] 公衛剛，任慶國，GongWeigang，等.西酞普蘭對成年孤養大鼠認知功能及皮層tau蛋白磷酸化的影響[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2016，25（3）：193-197.

[12] 楊學智，陸 冰，蒙建清，等.丙戊酸鈉與西酞普蘭聯合利培酮方案治療雙相抑郁發作臨床療效觀察[J].中國藥物依賴性雜志，2015，24（1）：34-36.

[13] 周 光，李 倩.草酸艾司西酞普蘭聯合丙戊酸鈉治療特發性癲癇合并抑郁的療效觀察[J].醫學綜述，2016，22（9）：1793-1796.

[14] 謝東武.丙泊酚復合芬太尼或地佐辛用于結腸鏡下息肉摘除術的鎮痛效果及神經體液變化的研究[J].海南醫學院學報，2016，22（23）：2925-2927，2931.

[15] 劉 瀟，閆瑞斌，李 敬.西酞普蘭聯合丙戊酸鈉對復發雙相障礙抑郁發作患者認知功能及血清炎癥因子的影響[J].藥物評價研究，2017，40（11）：1631-1634.

（收稿日期：2018-05-25 修回日期：2018-07-16）

（編輯：梁明佩）