丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦治療輕度血管性認(rèn)知功能障礙的有效性和安全性

王東枝

[摘要] 目的 探究丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦治療輕度血管性認(rèn)知功能障礙的有效性和安全性。 方法 選取2013年11月～2015年11月河北省衡水市第二人民醫(yī)院收治的106例輕度血管性認(rèn)知功能障礙患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和研究組，每組各53例。給予對(duì)照組奧拉西坦，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上研究組加用丁苯酞。比較兩組患者的臨床療效、治療前后認(rèn)知功能評(píng)分、日常生活能力評(píng)分，以及不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 治療后兩組患者蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分中延遲回憶、注意力、視空間與執(zhí)行力、定向力、抽象能力、語言能力、命名能力以及總分均顯著升高（P < 0.05），研究組顯著高于對(duì)照組（P < 0.05）；治療后兩組簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）和日常生活能力量表（ADL）評(píng)分均顯著升高（P < 0.01），研究組ADL評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P < 0.01），兩組MMSE評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后研究組總有效率顯著高于對(duì)照組（P < 0.05），但不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦可顯著改善輕度血管性認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知功能，提高患者日常生活能力，且不良反應(yīng)少，具有推廣價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 血管性認(rèn)知障礙；丁苯酞；奧拉西坦；認(rèn)知功能

[中圖分類號(hào)] R749.13 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）10（b）-0052-04

[Abstract] Objective To discuss the effectiveness and safety of Butylphthalide combined with Oxiracetam in the treatment of mild vascular cognitive impairment. Methods One hundred and six patients with mild vascular cognitive impairment in the Second Peoples Hospital of Hengshui City from November 2013 to November 2015 were selected as the research subjects， who were divided into control group and study group by a random digital table， with 53 cases in each group. The control group was given Oxiracetam， while the study group was given Butylphthalide based on the control group. The clinical therapeutic effect， cognitive function scores before and after treatment and daily life ability scores were compared between the two groups， as well as the incidence rates of adverse reactions. Results The scores of Montreal cognitive assessment （MoCA） such as delaying recall， attention， visual spatial and executive ability， orientation ability， abstract ability， language ability， naming ability and total scores in the two groups after treatment were significantly increased （P < 0.05）， which in the study group were significantly higher than those in the control group （P < 0.05）. The mini mental state assessment （MMSE） and ability of daily living （ADL） scores in the two groups after treatment were significantly increased （P < 0.01）， between which the ADL score in the study group was significantly higher than that in the control group （P < 0.01）， while the difference in the scores of MMSE between the two groups was not statistically significant （P > 0.05）. The total effective rate in the study group after treatment was significantly higher than that in the control group （P < 0.05）， but the difference in the incidence rate of adverse reactions was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion Butylphthalide combined with Oxiracetam can significantly improve the cognitive function of patients with mild vascular cognitive impairment and increase the daily life abilities， with less adverse reactions， which has value of promotion.

[Key words] Vascular cognitive impairment； Butylphthalide； Oxiracetam； Cognitive function

血管性認(rèn)知功能障礙是指由高血壓、糖尿病等腦血管病危險(xiǎn)因素以及明顯或不明顯腦血管病引起的認(rèn)知損害綜合征，即由血管因素導(dǎo)致的不同程度的認(rèn)知障礙。血管性認(rèn)知功能障礙患者語言、視覺空間技能、情感、認(rèn)知等均存在一定損傷，若不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前，臨床上對(duì)于該病主要采用丁苯酞或奧拉西坦治療，但資料顯示[2-3]，單純采用上述兩種藥物治療，治療時(shí)間長，患者恢復(fù)慢，臨床療效并不理想。為提高臨床治療效果，本研究特選取106例患者探究丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦治療輕度血管性認(rèn)知功能障礙的臨床效果以及安全性，旨在為臨床制訂最佳治療方案提供科學(xué)依據(jù)。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年11月～2015年11月河北省衡水市第二人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的106例輕度血管性認(rèn)知障礙患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和研究組，每組各53例。其中對(duì)照組男35例，女18例；年齡33～72歲，平均（51.14±11.02）歲；病程3～7個(gè)月，平均（5.21±0.65）個(gè)月；合并疾病：高血壓21例，高血脂13例，糖尿病12例，其他7例。研究組男31例，女22例；年齡35～73歲，平均（52.41±10.24）歲；病程3～7個(gè)月，平均（5.41±0.45）個(gè)月；合并疾病：高血壓20例，高血脂16例，糖尿病11例，其他6例。兩組患者性別、年齡、病程以及合并疾病比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

①符合《血管性認(rèn)知障礙診治指南》[4]中關(guān)于血管性認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②了解本實(shí)驗(yàn)，且自愿簽訂知情同意書；③存在腦血管病危險(xiǎn)因素或伴有腦血管病；④認(rèn)知功能損害呈波動(dòng)性進(jìn)展；⑤記憶力輕度損傷或保留；⑥簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)分24～27分，未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心、肝腎功能不全或凝血功能障礙且無法糾正者；②其他原因或原因不明的認(rèn)知障礙；③有精神疾病史者；④依從性較差，不配合治療。

1.3 治療方法

所有患者均給予抗血小板聚集、改善腦循環(huán)以及基礎(chǔ)病對(duì)癥常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上對(duì)照組采用奧拉西坦治療，服用方法與劑量如下：口服奧拉西坦膠囊（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，規(guī)格：400 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20031033，產(chǎn)品批號(hào)：20130406）800 mg/次，3次/d，3個(gè)月為1個(gè)療程，持續(xù)治療1個(gè)療程。研究組采用丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦治療，奧拉西坦用藥方式及劑量均參照對(duì)照組，丁苯酞用法與劑量如下：口服丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050299，產(chǎn)品批號(hào)：20140704）200 mg/次，3次/d，4周為1個(gè)療程，持續(xù)治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 采用MoCA評(píng)估兩組患者認(rèn)知功能 MoCA量表主要包括命名能力、視空間和執(zhí)行能力、注意力、抽象能力、語言能力、延遲回憶和定向力共7個(gè)維度（共12個(gè)問題），總分即為各維度評(píng)分總和，總分30分，分值越低，表示認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重，分值超過26分則視為正常。

1.4.2 采用MMSE及ADL量表評(píng)估兩組患者精神狀態(tài)以及日常生活能力 MMSE量表包括記憶力、定向力、注意計(jì)算力、語言能力等維度，滿分30分，>27～30分為正常，>24～27分為輕度認(rèn)知障礙；>19～24分為中度認(rèn)知障礙；≤19分為重度認(rèn)知障礙。日常生活能力（ADL）量表主要對(duì)穿衣、梳洗、行走、進(jìn)食、上廁所、洗澡等軀體生活領(lǐng)域能力采用4級(jí)評(píng)分法進(jìn)行評(píng)定，各項(xiàng)總分即為ADL得分。滿分100分，分值越高表示日常生活能力越強(qiáng)。

1.4.3 比較兩組患者的臨床療效 根據(jù)MoCA評(píng)分結(jié)果將治療效果分為顯效、有效、無效。顯效：MoCA評(píng)分增加超過5分；有效：MoCA評(píng)分較治療前增加3～5分；無效：MoCA評(píng)分較治療前增加<3分甚至減少。總有效=顯效+有效。

1.4.4 觀察兩組患者不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要包括治療期間出現(xiàn)耳鳴、耳悶等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后MoCA評(píng)分比較

治療前兩組患者延遲回憶、注意力、視空間與執(zhí)行能力、定向力、抽象能力、語言能力、命名能力以及總分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療后兩組患者上述評(píng)分均較治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且研究組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后MMSE 和ADL評(píng)分比較

治療前兩組患者M(jìn)MSE和ADL評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后兩組上述評(píng)分均較治療前顯著升高，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）；ADL評(píng)分研究組顯著高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01），而MMSE評(píng)分組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 臨床療效比較

兩組患者臨床療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且研究組治療總有效率為88.68%，顯著高于對(duì)照組的67.92%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)

治療期間對(duì)照組出現(xiàn)頭昏1例，食欲不振惡心嘔吐2例，耳鳴1例，耳悶1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.43%；研究組出現(xiàn)頭昏2例，食欲不振惡心嘔吐1例，耳鳴2例，耳悶3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.09%；研究組不良反應(yīng)發(fā)生率稍高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

血管性認(rèn)知功能障礙是一種腦功能損傷的慢性病，血管認(rèn)知功能障礙有不同亞型，而不同亞型的血管和組織損傷類型各異，認(rèn)知功能障礙發(fā)生的機(jī)制也各不相同，但其共同發(fā)病機(jī)制為血管機(jī)制。缺血性及出血性腦血管病均可導(dǎo)致血管認(rèn)知障礙的發(fā)生。例如多發(fā)性腦梗死、關(guān)鍵部位梗死、邊緣葉梗死的缺血性損害，均有共同的血管性危險(xiǎn)因素[5-6]。而小血管病、皮質(zhì)腦萎縮、白質(zhì)功能障礙以及腔隙性梗死等相關(guān)腦血管病變部分和數(shù)量在血管性認(rèn)知障礙的發(fā)病過程中均發(fā)揮著重要作用。其中小血管病主要包括小動(dòng)脈壁的玻璃樣變性，腦淀粉樣血管病及伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病，而這些病變均可導(dǎo)致病變區(qū)域腦組織灌注量顯著減少，神經(jīng)細(xì)胞異常興奮，腦代謝率明顯下降，從而導(dǎo)致思維過程緩慢，認(rèn)知功能下降，形成血管性認(rèn)知障礙[7-8]。

奧拉西坦為吡咯烷酮類藥物，人體吸收后在腦中隔、海馬、皮層和紋狀體等部位均呈現(xiàn)藥物高濃度，可顯著緩解患者臨床癥狀。有研究指出奧拉西坦治療血管性認(rèn)知功能障礙機(jī)制多樣，主要包括：①該藥物具有膽堿能作用，可作用于中樞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，促進(jìn)乙酰膽堿的釋放，提高乙酰膽堿濃度，進(jìn)而激活調(diào)節(jié)膽堿能上的激活系統(tǒng)，調(diào)節(jié)其神經(jīng)元，從而達(dá)到抗遺忘的作用[9-10]；②該藥物作用于大腦回部、海馬區(qū)的谷氨酸受體，促進(jìn)其代謝，增加其電位，改善長時(shí)程記憶；③該藥物可促進(jìn)皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)纖維可塑性的恢復(fù)及正常腦組織功能重建，恢復(fù)腦神經(jīng)功能，改善神經(jīng)缺損[11]。有關(guān)資料顯示[12]，采用奧拉西坦治療血管性認(rèn)知障礙，可緩解臨床癥狀，但單純使用該藥物臨床療效并不明顯。在本實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，對(duì)照組僅僅采用奧拉西坦治療，其認(rèn)知功能與日常生活能力的提高程度較小，且總有效率僅為67.92%，偏低，與上述研究結(jié)論一致。

由于血管性認(rèn)知功能障礙發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前對(duì)于該病尚無特效藥，而單一藥物很難達(dá)到令人滿意的治療效果。因此，臨床上提倡采用聯(lián)合用藥的方式進(jìn)行治療[13]。丁苯酞是一種人工合成的消旋體，其主要活性成分為dl-3-正丁基苯酞。該藥物為多靶點(diǎn)抗腦缺血藥物，可有效改善線粒體功能，促進(jìn)腦血管中NO和PGI2水平升高，同時(shí)抑制谷氨酸的釋放，降低其水平。并且可使細(xì)胞中鈣離子和花生四烯酸水平降低，進(jìn)而抑制自由基的釋放，提高抗氧化酶活性，降低腦部梗死范圍，緩解神經(jīng)功能損傷，改善腦部供血，緩解臨床癥狀[14-16]。有關(guān)研究表明[17-18]，丁苯酞對(duì)缺血部分循環(huán)有一定的調(diào)整作用，進(jìn)而對(duì)線粒體雙重機(jī)制進(jìn)行保護(hù)，提高腦部代謝率，降低神經(jīng)元凋亡速度。此外還可改善腦部由于缺血造成的腦水腫，緩解神經(jīng)損傷，防止血小板聚集，降低血栓發(fā)生的可能性。此外，丁苯酞可通過改善血紅素加氧酶水平，對(duì)腦缺血皮城以及海馬神經(jīng)元變性起到改善作用。有關(guān)研究表明[19]，丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦治療血管性認(rèn)知功能障礙的效果顯著。在本研究中，研究組患者認(rèn)知功能與日常生活能力改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，與上述研究結(jié)論一致。

對(duì)于采用丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦治療血管性認(rèn)知功能障礙患者的安全性，有關(guān)研究表明[20-23]，采用該治療方法不良反應(yīng)少，安全性高，有利于患者恢復(fù)。本研究對(duì)象80%以上無不良反應(yīng)，10%左右出現(xiàn)輕微頭昏、食欲不振、惡心嘔吐、耳鳴、耳悶、對(duì)機(jī)體影響較小，均未采取任何處理措施，停藥后不良反應(yīng)逐漸消失，與上述研究結(jié)論一致。推測其原因：丁苯酞不良反應(yīng)輕微，停藥后可在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)。奧拉西坦經(jīng)臨床試驗(yàn)證明無嚴(yán)重不良事件，存在輕微惡心、精神興奮、睡眠紊亂等輕微不良反應(yīng)，同丁苯酞一樣，停藥后可自行恢復(fù)。二者聯(lián)合使用未增加不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，輕度血管性認(rèn)知障礙發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，提倡采用聯(lián)合用藥的方式進(jìn)行治療，丁苯酞聯(lián)合奧拉西坦治療該病的臨床效果顯著，可顯著改善患者認(rèn)知功能，提高其日常生活能力，且不良反應(yīng)少，安全性高，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張菊艷，劉靜，劉梅，等.老年輕度血管性認(rèn)知障礙患者SSRS和QOL現(xiàn)狀分析[J].海南醫(yī)學(xué)，2011，22（24）：121-122.

[2] 穆勝軍.尼莫地平治療皮質(zhì)下小血管病所致輕度血管性認(rèn)知障礙的有效性研究[J].河北醫(yī)藥，2012，34（4）：522-523.

[3] 鐘藝華，唐顯軍，南映瑜.尼莫地平聯(lián)合奧拉西坦膠囊治療T2DM患者合并輕度血管性認(rèn)知障礙的療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（35）：4737-4739.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組寫作組.血管性認(rèn)知障礙診治指南[J].中華神經(jīng)科雜志，2011，44（2）：142-147.

[5] 王寧群，黃小波，魏翠柏，等.皮質(zhì)下小血管病性非癡呆型血管性認(rèn)知障礙患者腎虛證候與生活質(zhì)量相關(guān)性研究[J].河北中醫(yī)，2015，37（11）：1635-1637.

[6] Regal PJ，Hetherington EJ，Nair BK. Delirium index six-monthly in patients with dementia，mild cognitive impairment and subjective cognitive impairment：keys to interpreting delirium index in cognitive impairment [J]. Journal of Neurology Research，2013，3（3-4）：96-100.

[7] 鄒正壽，王東玉.非癡呆型血管性認(rèn)知障礙與腦梗死部位、TCD相關(guān)性的臨床研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014， 24（12）：79-82.

[8] Craig CD，Monk BJ，F(xiàn)arley JH，et al. Cognitive impairment in gynecologic cancers：a systematic review of current approaches to diagnosis and treatment [J]. Journal of Palliative Care & Medicine，2013，（3）：1-8.

[9] 韓穎，李來有，史欣，等.電刺激小腦頂核及奧拉西坦治療非癡呆性血管性認(rèn)知障礙的療效比較[J].山東醫(yī)藥，2012，52（9）：10-13.

[10] 賈萬春.輕中度血管性認(rèn)知障礙應(yīng)用尼莫地平聯(lián)合奧拉西坦治療的效果評(píng)價(jià)[J].中國實(shí)用醫(yī)藥，2016，11（5）：162-163.

[11] Bocti C，Legault V，Leblanc N，et al. Vascular cognitive impairment：most useful subtests of the Montreal cognitive assessment in minor stroke and transient ischemic attack [J]. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders，2013，36（3）：154-162.

[12] 李春祥，覃華宏，馮小云.奧拉西坦聯(lián)合尼莫地平治療血管性認(rèn)知障礙的臨床觀察[J].臨床薈萃，2014，29（8）：858-860.

[13] 陳宗勝，孫中武.血管性認(rèn)知功能障礙治療研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥，2015，19（3）：409-412.

[14] Brookes RL，Kristin H，Robert L，et al. Brief memory and executive test：evaluation of a new screening test for cognitive impairment due to small vessel disease [J]. Age and Ageing，2012，41（2）：212-218.

[15] 路永剛，安琪.依達(dá)拉奉聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死近期效果觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（7）：72-73，76.

[16] 楊媛媛，姚輝，孫玉坤，等.丁苯酞聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死臨床療效的Meta分析[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015， 22（32）：4-7.

[17] 韓征宇，李光來.丁苯酞對(duì)血管性認(rèn)知障礙患者認(rèn)知功能的改善作用[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2016，25（2）：91-92.

[18] Giannouli V，Tsolaki M. A neglected drama for elders：discrepancy between self-perception and objective performance regarding financial capacity in patients with cognitive deficits [J]. Psychological Thought，2015，8（2）：142-147.

[19] 王新占.奧拉西坦聯(lián)合丁苯酞治療血管性癡呆40例療效觀察[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（4）：90-91.

[20] 袁志華，丁琪，靳珊珊，等.丁苯酞治療血管性癡呆療效及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2012，10（3）：356-358.

[21] 陳威，易佳.丁苯酞對(duì)急性缺血性腦卒中患者血清C-反應(yīng)蛋白的影響及臨床療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（2）：24-25，29.

[22] 李杰.奧拉西坦用于輕度認(rèn)知障礙患者的療效及安全性[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2015，15（6）：753-755.

[23] 洪曙明，陳松芳.丁苯酞軟膠囊對(duì)缺血性腦卒中恢復(fù)期患者認(rèn)知功能的改善作用[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（3）：101-103.

（收稿日期：2016-07-10 本文編輯：任 念）