萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用

北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院（102300）宋志飛 陶麗源 馬輝

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，對(duì)革蘭陽性菌，尤其是革蘭陽性球菌有強(qiáng)大的抗菌作用，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線藥物。治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）是促進(jìn)萬古霉素合理應(yīng)用的一種手段。國內(nèi)目前主要是依靠監(jiān)測(cè)谷濃度來調(diào)整萬古霉素的劑量和給藥間隔。長期以來，臨床一直把萬古霉素血清谷濃度控制在5～10ug/ml作為目標(biāo)濃度，但是隨著葡萄球菌等菌株對(duì)萬古霉素的MIC值漂移，之前的目標(biāo)濃度已不能有效控制感染。美國感染病學(xué)會(huì)制定的《成人金黃色葡萄球菌感染萬古霉素治療與監(jiān)測(cè)實(shí)踐指南》[1]（以下簡(jiǎn)稱IDSA《MRSA指南》）及我國2011年《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》[2]（以下簡(jiǎn)稱共識(shí)）均建議，為避免萬古霉素耐藥以及獲得更好的療效，血藥谷濃度應(yīng)控制在10～20ug/ml，對(duì)于MRSA引起的心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等，萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)達(dá)到15～20ug/ml，以保證達(dá)到治療目標(biāo)和提高臨床有效率。

萬古霉素療效、不良反應(yīng)與藥物濃度密切相關(guān)，其治療窗較狹窄，血藥濃度個(gè)體差異較大，因此需通過治療藥物濃度監(jiān)測(cè)（TDM），指導(dǎo)個(gè)體化給藥，以提高患者療效，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本研究旨在對(duì)28例萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，為進(jìn)一步開展萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)工作及萬古霉素的合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年5月～2016年12月在我院使用萬古霉素并行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的28例住院患者，涉及5個(gè)臨床科室，共監(jiān)測(cè)44例次。重癥監(jiān)護(hù)室12例（42.86%），呼吸內(nèi)科11例（36.29%），骨科2例（7.1 4%），綜合內(nèi)科2例（7.14%），神經(jīng)外科1例（3.57%）。其中男性23例，女性5例；平均年齡77歲，小于65歲者4例（14.29%），65～69歲者1例（3.57%），70～79歲者9例（32.14%），80～89歲者13例（46.43%），≥90 歲者1例（3.57%）。

1.2 血樣的采集及血藥濃度檢測(cè)方法 患者靜脈滴注萬古霉素（商品名：穩(wěn)可信）至少4個(gè)劑量后，于第5劑給藥前30min內(nèi)采靜脈血送檢谷濃度。如需復(fù)測(cè)谷濃度者，同樣在調(diào)整至少4個(gè)劑量后采血復(fù)測(cè)。萬古霉素治療藥物濃度監(jiān)測(cè)方法為熒光偏振免疫法，熒光偏振免疫分析儀、萬古霉素試劑盒及質(zhì)控試劑均為美國Abbott公司產(chǎn)品。萬古霉素血藥濃度目標(biāo)范圍為谷濃度10～20ug/ml。

1.3 觀察指標(biāo) 根據(jù)入組患者資料，進(jìn)行臨床觀察、分析，內(nèi)容包括不同給藥方案血藥濃度分布及血藥濃度達(dá)標(biāo)率。

2 結(jié)果

2.1 病原菌檢查 入組28例患者，23例有病原學(xué)結(jié)果。其中有3例血培養(yǎng)為溶血葡萄球菌，1例破潰分泌物培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌，這4例對(duì)于應(yīng)用萬古霉素有明確的病原學(xué)證據(jù)，其余的患者均為經(jīng)驗(yàn)用藥。其病原菌主要是多重耐藥菌，提示患者的病情復(fù)雜，感染重。具體結(jié)果見附表1。

2.2 TDM結(jié)果 結(jié)果匯總見附表2。

2.3 血藥濃度分布情況 28例患者，初始給藥方案下測(cè)得血藥谷濃度結(jié)果顯示：谷濃度在目標(biāo)范圍的僅8例（28.57%），低于目標(biāo)范圍的14例（50%），高于目標(biāo)范圍的5例（17.86%）。

附圖 萬古霉素不同初始給藥方案中血藥谷濃度分布情況

附表1 病原菌結(jié)果

附表2 TDM結(jié)果匯總表

附表3 多次測(cè)定萬古霉素血藥谷濃度情況匯總

2.4 萬古霉素不同初始給藥方案中血藥谷濃度分布情況 28例患者初始給藥方案共有6種，每種給藥方案谷濃度值及分布情況見附圖。從附圖可以看出每種給藥方案在不同血藥濃度范圍內(nèi)的分布無明顯差異，提示萬古霉素血藥濃度個(gè)體差異性大。

2.5 多次測(cè)定萬古霉素血藥谷濃度情況匯總 28例患者測(cè)定萬古霉素血藥濃度，其中有14例測(cè)定血藥濃度次數(shù)≥2次，詳細(xì)情況見附表3。其中11、14、16號(hào)病歷血藥濃度多次測(cè)定，結(jié)果異常低，11號(hào)病歷增加了給藥劑量，但血藥濃度結(jié)果未見明顯改善。萬古霉素90%藥物以原型從腎臟代謝，肌酐清除率是影響血藥濃度的主要因素。這3例患者肌酐清除率均＞100ml/min，明顯高于其他患者，推測(cè)藥物隨尿液排出，血藥濃度明顯降低。

14例有7例患者進(jìn)行了給藥劑量的調(diào)整，為編號(hào)（01、03、05、07、11、22、26），有4例達(dá)到了目標(biāo)治療濃度范圍內(nèi)。另外有7例患者的給藥劑量未變，但是血藥濃度在波動(dòng)，其中06、25號(hào)病歷血藥濃度波動(dòng)比較大，提示用藥過程中應(yīng)根據(jù)患者的病情、腎功能變化等監(jiān)測(cè)血藥濃度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)血藥濃度波動(dòng)，以便調(diào)整給藥劑量。

3 討論

3.1 萬古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的必要性 治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）是促進(jìn)萬古霉素合理應(yīng)用的一種手段。《2016中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南》[3]表明，較高的血藥濃度－時(shí)間曲線下面積/最低抑菌濃度( AUC/MIC) 與降低的感染治療失敗率和死亡率相關(guān)。但是計(jì)算AUC需要測(cè)定多個(gè)血藥濃度，且不是所有患者都能培養(yǎng)出MRSA并得到MIC，因此監(jiān)測(cè)AUC/MIC不易操作實(shí)踐。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明，萬古霉素谷濃度與感染治療失敗率和腎毒性相關(guān)性較強(qiáng)，且谷濃度與AUC相關(guān)性良好，因此推薦監(jiān)測(cè)萬古霉素血藥谷濃度以提高療效和降低腎毒性。

IDSA《MRSA指南》和《2011萬古霉素專家共識(shí)》建議萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)維持在10～20ug/ml。如果血藥谷濃度＜10ug/ml，細(xì)菌耐藥幾率會(huì)增加，如果＞30ug/ml，腎毒性的不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)會(huì)就會(huì)增加，因此為減少耐藥菌的發(fā)生機(jī)會(huì)，同時(shí)提高治療的有效性，建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。

28例患者中有24例患者為老年患者，占到85.71%。因此老年患者是使用萬古霉素的主要人群。萬古霉素在體內(nèi)基本不代謝，給藥劑量的90%以原型經(jīng)腎臟清除，老年患者由于生理功能減退和組織器官萎縮等方面的特殊性，腎血流量僅為青年人的40%～50%，腎小球?yàn)V過率下降50%，藥物的清除能力減退，易引起萬古霉素在體內(nèi)的蓄積而出現(xiàn)腎毒性。同時(shí)老年患者容易合并多種疾病，尤其是重癥患者，合并用藥多，每天出入量變化大，對(duì)腎功能的影響及藥物的代謝排泄有很大影響，因此其血藥濃度變異性就大，不能光憑經(jīng)驗(yàn)給藥。我院對(duì)使用萬古霉素的28例患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，初始給藥方案下的血藥濃度只有8例在有效濃度范圍內(nèi)，只占到28.57%，達(dá)標(biāo)率很低。且結(jié)合附圖也可以看出萬古霉素血藥濃度個(gè)體差異性大。

盡管樣本量小，但也可以看出老年人萬古霉素的代謝個(gè)體差異非常顯著，僅通過藥物說明書和醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)給藥，很難使血藥濃度達(dá)到目標(biāo)范圍，必須借助血藥濃度來實(shí)施精細(xì)監(jiān)控。

3.2 萬古霉素血藥濃度結(jié)果異常低病歷建議 28例患者中，有3例患者分別為11、14、16號(hào)病歷血藥濃度多次測(cè)定，結(jié)果異常低，11號(hào)病歷增加了給藥劑量，但血藥濃度結(jié)果未見明顯改善。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的方潔抗感染臨床藥師分享血藥濃度異常低的病歷，她的經(jīng)驗(yàn)是即使增加給藥劑量后血藥濃度也未見明顯增加。

張金[4]應(yīng)用NONMEN法初步建立了老年患者萬古霉素PPK模型，考察了年齡、體重、腎功能、合并用藥對(duì)萬古霉素清除率的影響，發(fā)現(xiàn)肌酐清除率是萬古霉素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的主要影響因素。萬古霉素90%藥物以原型從腎臟代謝，這3例患者肌酐清除率均＞100ml/min，明顯高于其他患者，推測(cè)藥物隨尿液排出，血藥濃度明顯降低。針對(duì)這些血藥濃度結(jié)果異常低的患者，如果高度懷疑或確認(rèn)耐藥陽性菌感染，則建議更換藥物，如達(dá)托霉素、利奈唑胺等。

3.3 萬古霉素給藥劑量的計(jì)算和調(diào)整 目前，我院臨床醫(yī)生和藥師主要是按經(jīng)驗(yàn)計(jì)算萬古霉素的初始給藥劑量，比如按照萬古霉素的說明書給藥或者給予常規(guī)劑量15～20mg/kg，每12h一次或者按照《萬古霉素臨床應(yīng)用劑量專家共識(shí)2011》推薦的根據(jù)肌酐清除率計(jì)算的給藥方案，本次數(shù)據(jù)說明這種給藥方法簡(jiǎn)單但不夠精確，達(dá)標(biāo)率低，尤其是老年患者及重癥患者，血藥濃度差異性更大，更難預(yù)測(cè)血藥谷濃度。《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)指南》建議基于群體藥代動(dòng)力學(xué)模型和方法個(gè)體化計(jì)算給藥劑量可以顯著提高目標(biāo)濃度達(dá)標(biāo)率和細(xì)菌清除率，這樣可能有助于控制感染。與按經(jīng)驗(yàn)調(diào)整給藥劑量的方法相比，TDM 結(jié)合Bayesian 方法可以顯著提高目標(biāo)濃度達(dá)標(biāo)率。Bayesian方法根據(jù)已測(cè)定的谷濃度、年齡、肌酸酐水平、體重及設(shè)定的目標(biāo)谷濃度可以精確計(jì)算出調(diào)整給藥劑量。

3.4 加強(qiáng)萬古霉素的會(huì)診，促進(jìn)萬古霉素的合理應(yīng)用 萬古霉素屬于特殊級(jí)抗菌藥物，《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則2015》及我院抗菌藥物管理規(guī)定中均明確要求特殊級(jí)抗菌藥物要求在使用前應(yīng)具有會(huì)診專家的意見，批準(zhǔn)后方能使用。我院目前未嚴(yán)格執(zhí)行該制度，特殊級(jí)抗菌藥物會(huì)診率低。因此有必要規(guī)范萬古霉素的會(huì)診制度，優(yōu)化會(huì)診流程，加強(qiáng)萬古霉素的監(jiān)管，繼續(xù)開展萬古霉素血藥濃度測(cè)定，促進(jìn)萬古霉素的合理應(yīng)用。