乳腺癌新輔助化療后行前哨淋巴結活檢的可行性研究

侯志剛　朱福義

[摘要] 目的 探討乳腺癌新輔助化療后前哨淋巴結活檢（SLNB）的臨床價值。 方法 選取我院普外科2016年1月～2017年10月住院治療的50例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者為研究對象。先行2～4個周期新輔助化療（EC方案或TEC方案），術前用亞甲蘭皮下注射法標記前哨淋巴結，術中尋找標記的前哨淋巴結作活檢，常規行腋窩淋巴結清掃，術后對所有淋巴結作常規病理檢驗。 結果 前哨淋巴結活檢檢出率92.00%（46/50）、假陰性率6.90%（2/29）、準確率91.30%（42/46）、靈敏度93.10%（27/29）。腫瘤對化療反應為CR（完全緩解）、PR（部分緩解）和SD （穩定）的SLN檢出率分別為100.00%、92.86%和71.43%（P<0.05）。腫瘤直徑、腫瘤位置、臨床N分期這幾個因素和前哨淋巴結的檢出率無相關性（P>0.05）。 結論 相較于對早期乳腺癌行SLNB，接受新輔助化療后的乳腺癌患者進行SLNB可以得到與之類似的效果。

[關鍵詞] 乳腺癌；新輔助化療；前哨淋巴結；檢出率；假陰性率

[中圖分類號] R737.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）16-0008-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical value of sentinel lymph node biopsy（SLNB） after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Methods 50 patients with stage Ⅱ and stage Ⅲ breast cancer who were hospitalized in our general surgery department from January 2016 to October 2017 were selected as study subjects. Two to four cycles of neoadjuvant chemotherapy（EC regimen or TEC regimen） are first performed. Sentinel lymph nodes were labeled with subcutaneous injections of methylene blue before surgery. Sentinel lymph nodes labeled were found for biopsy during the operation. Routine axillary lymph node dissection was performed. Lymph nodes were routinely pathologically examined after surgery. Results The detection rate of sentinel lymph node biopsy was 92.00%（46/50）， with the false negative rate of 6.90%（2/29）， the accuracy rate of 91.30%（42/46） and the sensitivity of 93.10%（27/29）. The detection rate of SLN for tumor response including CR（complete response）， PR（partial response）， and SD（stabilization） to chemotherapy was 100.00%， 92.86%， and 71.43%， respectively（P<0.05）. There was no correlation between the tumor diameter， tumor location， clinical N stage， and the detection rate of sentinel lymph nodes（P>0.05）. Conclusion Compared with SLNB for early breast cancer， SLNB for breast cancer patients receiving neoadjuvant chemotherapy can achieve similar results.

[Key words] Breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Sentinel lymph node； Detection rate； False negative rate

現今乳腺癌是一種給女性健康帶來嚴重威脅并且發病率越來越高的惡性腫瘤，乳腺癌的手術、化療等綜合治療理念已經發生了巨大的變化。乳腺癌新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）主要的優點有減小腫瘤體積，使不可手術局部晚期乳腺癌的手術切除率提高、提高了保乳成功率等。NAC也可以作為活體的藥敏試驗，找到能判斷預后并評估治療敏感性的生物標記物[1]，從而使得一些達到病理性完全緩解（pathological complete response，PCR）的患者從中取得生存獲益，所以NAC早已經成為乳腺癌不可或缺的、重要的治療方式。

前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）是腫瘤最早發生淋巴轉移的第一站淋巴結。Krag DN等[2]在1993年首次把前哨淋巴結的概念引入到乳腺癌的外科治療手段中。理論上講如果乳腺癌前哨淋巴結無癌轉移，這一區域之外的淋巴結就不會出現癌轉移[3]。通過對乳腺癌患者進行前哨淋巴結活檢，一方面能夠避免盲目的腋窩清掃手術，減少手術并發癥；另一方面行保留乳房手術的患者能得到更好的美容效果[4]。

近10余年來，大量研究表明SLNB 能夠準確地反映腋窩淋巴結狀態，并已經確定了SLNB 在早期乳腺癌患者中應用的最佳方法[5]。但在新輔助化療以后進行前哨淋巴結活檢，是否能夠起到相同的作用，當前還存在爭議。本研究對50例接受新輔助化療的乳腺癌患者行SLNB，旨在研究新輔助化療后的乳腺癌患者行SLNB預測腋窩淋巴結轉移情況的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院普外科2016年1月～2017年10月手術治療的50例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者為研究對象，年齡29～71歲，平均44.5歲。腫瘤位于乳腺外象限的患者為30例，位于乳腺內象限以及中央區的患者20例。其中ⅡA、ⅢA及ⅢB期分別為26例、15例和9例，行改良根治術44 例（88%），保乳手術6 例（12%）。

1.2 納入標準

①Ⅱ、Ⅲ期女性乳腺癌初治患者，不包括炎性乳腺癌以及復發性乳腺癌；②術前均經空芯針穿刺活檢病理被確診為浸潤性乳腺癌；③既往腋窩無手術以及放療史[6]。

1.3 方法

1.3.1 化療方案以及療效評價 根據患者的病檢和免疫組化結果，采用不同的化療方案，即EC方案：環磷酰胺（200 mg/支，山西普德藥業股份有限公司，H14023686）500 mg/m2+表阿霉素（10 mg/支，輝瑞制藥無錫有限公司，H20000496）75 mg/m2或TEC方案：環磷酰胺（200 mg/支，山西普德藥業股份有限公司，H14023686）500 mg/m2+表阿霉素（10 mg/支，輝瑞制藥無錫有限公司，H20000496）75 mg/m2+多西紫杉醇（10 mg/支，浙江海正藥業股份有限公司，H20093092）75 mg/m2，患者接受2～4個療程，化療結束2周后進行手術，一部分為乳腺癌改良根治術，一部分為保乳手術。

新輔助化療后，依據國際抗癌聯盟（international union against cancer，UICC）標準，對療效進行評價：完全緩解（complete remission，CR）為15例，部分緩解（partial remission，PR）為28例，無進展（stable disease，SD）為7例。所有入組患者均行腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）。

1.3.2 檢出前哨淋巴結的方式 術中注射器抽取1%的亞甲藍（2 mL/支，濟川藥業集團有限公司，H32024828），分4點注射在乳暈周圍的皮下組織，分為上、下、左、右4點（每點1 mL），按摩注射部位的皮膚約5 min，5 min后進行手術。手術操作：常規游離皮瓣，沿胸大肌外緣向腋前區找到被藍染的淋巴結后，切除做活檢。保乳手術通常取腋窩皺襞處弧形切口，同樣在胸大肌外側緣可找到藍染的淋巴結。常規行腋窩淋巴結清掃，標本均送病理檢驗。

1.3.3 前哨淋巴結的病檢方式和評價 淋巴結陽性的標準是腫瘤細胞團直徑≥2 mm。對SLNB的評判標準我們依據的是美國Louisville大學的計算方法，具體公式為：SLN檢出率=檢出SLN 患者數/總患者數×100%；假陰性率=SLN 假陰性例數/（腋窩淋巴結轉移例數）×100%。準確率=（SLN 真陽性例數+SLN 真陰性例數）/SLN活檢成功總例數×100%；靈敏度=SLN 真陽性例數/（腋窩淋巴結轉移例數）×100%；同時將腫瘤直徑、腫瘤位置及對化療的反應以及臨床N分期這些因素也納入了研究。

1.4 統計學方法

采用SPSS 16.0統計學軟件，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本試驗成功行前哨淋巴結活檢46例，未檢出4例，總檢出率為92.00%（46/50），其中42例SLN的病理結果準確真實反映腋窩淋巴結（ALN）的病理學狀態，計算準確率為91.30%（42/46）。同時2例患者出現假陰性，假陰性率為6.9%（2/29），靈敏度為93.10%（27/29）。按原發腫瘤對新輔助化療反應統計，療效達CR的15 例均檢出SLN，未檢出SLN者，PR中2例（7.14%，2/28），SD中2例（28.57%，2/7），其差異有統計學意義（χ2=4.479，P<0.05）。腫瘤直徑、腫瘤位置、臨床N分期與前哨淋巴結的檢出率無相關性（P>0.05）。患者新輔助化療前的臨床病理因素以及化療后的反應與前哨淋巴結檢出率的關系見表1。

3 討論

腋窩淋巴結清掃是一種成熟的、應用廣泛的手術方式，對于原發性乳腺癌和新輔助化療之后的乳腺癌患者，腋窩淋巴結的分期是一個重要的評估預后的因素，同時也將指導乳腺癌術后的輔助治療[7]。經過多年大量的研究，腋窩淋巴結分期可通過前哨淋巴結活檢準確獲得，同時能減少因腋窩淋巴結清掃帶來的術后并發癥。NAC最初的臨床意義是使進展期的乳腺癌患者降期降級，從而提高手術切除率，近年也被應用于早期乳腺癌患者提高保乳成功率[8]。NAC能觀察患者對化療方案的敏感性，為其提供關鍵的預后因素。但兩種技術聯合應用的有效性及可行性仍然存在爭議。近期有研究報告了在新輔助化療乳腺癌患者行SLNB的可行性和精確性[9-11]。有報道用乳暈旁注射染料的方法對47例患者評估了NAC后行SLNB的效果，44例患者檢測出SLN，占94%，假陰性率12.1%[12]。關于NAC后SLNB的三個Meta分析，入組了數千例患者[13-15]，其中兩個分析認為NAC后SLNB是值得認可的，因為與沒有接受NAC治療的患者相比，同樣具有較高的檢出率和較低的假陰性率，能夠預測腋窩淋巴結的狀態[13，14]。另一個分析認為，集中出現的假陰性率（10.5%）遠遠高于未進行NAC患者被普遍接受的假陰性率，因此，不建議將NAC之后的SLNB作為治療標準[15]。

檢出率和假陰性率是評估前哨淋巴結活檢的2個最重要的因素，如果能達到檢出率高于95%而假陰性率低于5%是最理想的結果。但理論上講，前哨淋巴結活檢的檢出率和假陰性率是會受到新輔助化療的影響的。一方面乳腺正常的淋巴引流模式會受到新輔助化療的影響，另一方面新輔助化療后腋窩淋巴結的反應不同，導致了新輔助化療后進行前哨淋巴結活檢常存在假陰性。但Ue H等[16]進行的一項研究使用了淋巴造影技術行前哨淋巴結活檢，SLN 的檢出率并未受到影響。Kang SH等[17]分析了284例病例，認為于NAC后行SLN活檢，仍能準確預測SLN的情況。在本研究結果中，SLN的檢出率與假陰性率分別是92.00%和6.90%，準確率為91.30%。另一組患者為早期乳腺癌患者，且沒有接受新輔助化療，在術前進行SLN活檢，檢出率84.8%～100.0%以及假陰性率0～10.70%，與NAC后行SLNB的多中心驗證試驗NSABP B-27的數據結果相近（檢出率85%，假陰性率11%及準確率96%）[14]，上述證據表明對于新輔助化療后的乳腺癌患者，行前哨淋巴結活檢能準確反映腋窩淋巴結的轉移情況。

有報告指出[18]，20%～40%的病例在經過NAC后，腋窩淋巴結分期得到降期。納入本組研究的病例均為Ⅱ和Ⅲ期乳腺癌患者，對其行SLNB與早期乳腺癌患者具有相同效果，可能的因素是：通過接受新輔助化療，患者的分期降級或完全緩解，與本組選用了當前化療效果最好的多西紫杉醇和表阿霉素聯合方案，且化療周期較長（2～4周期）有關，總有效率高（86%），其中CR的病例達15例（占30%），而CR 15例均檢出SLN；PR與SD病例中各有2例未檢出SLN，化療效果越好，前哨淋巴結檢出率越高，二者呈正相關。本研究同時表明腫瘤直徑（<5 cm與≥5 cm）、腫瘤位置（外象限與內象限、中央區）、和臨床N分期與檢出率的關系，差異無統計學意義（P>0.05）。

在SLNB 成為NAC 后乳腺癌患者的標準治療模式之前，還需對前哨淋巴結呈陰性且未行SLND 的患者進行大量并且長期的研究。Van RMC等[19]在經過大量的臨床試驗后得出結論，一些腋窩淋巴結呈陰性且乳腺原發腫瘤的直徑<3 cm的乳腺癌患者，NAC后行SLNB來預測腋窩淋巴結是有否癌轉移的準確率為100.00%，假陰性率為0。本次研究前哨淋巴結檢出率為92.00%，準確率為91.30%，假陰性率為6.90%，由此可推斷，前哨淋巴結活檢對于接受新輔助化療的乳腺癌患者也是可行的，同樣具有較高的檢出率、準確率，且假陰性率也低。當然，乳腺癌新輔助化療后行前哨淋巴結活檢能否廣泛地運用于臨床實際工作中，由于本研究樣本量較小，尚需要做大樣本量的隨機、對照、雙盲試驗進一步進行證實。

綜上所述，對接受新輔助化療后的乳腺癌患者運用亞甲藍淋巴顯像后行前哨淋巴結活檢，是可以得到較高的檢出率、準確率及較低的假陰性率的，腋窩淋巴結的狀況能夠得到準確而安全的預測。而且對新輔助化療反應好的病例行前哨淋巴結活檢能夠獲得較高的成功率。

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（收稿日期：2018-02-03）