分子診斷試劑研發過程中的風險管理

鄭曉晨 宋成利

摘要：分子診斷試劑是一種特殊的醫療器械，目前大多生產企業對產品研發階段的風險重視程度不夠，很可能導致較為嚴重的醫療事故。因此必須加強對分子診斷試劑研發過程中的風險管理。本文運用風險管理的方法，通過產品研發過程及研發工作分解情況，對分子診斷試劑產品研發工作各階段的風險因素進行分析，將產品研發過程可能面臨的風險匯總分類并以此為依據制定相應的風險管理措施。最后根據分析結果采取風險控制措施實施并完成剩余風險的評估。最后實現對分子診斷試劑研發過程的有效質量風險管理，提高企業風險管理水平。

關鍵詞：分子診斷試劑;風險管理;醫療器械

一、研究背景和意義

體外診斷試劑是檢測患者是否患病和病情程度的基本工具，在疾病預防、臨床診斷、治療后療效評價和不良反應監測等方面發揮著不可替代的作用，因此診斷試劑的質量，包括靈敏度、特異性、準確性和穩定性方面對保障人民群眾的安全健康至關重要。另外，隨著現在醫學科技的進步，對于醫學檢驗的要求越來越精確量化，從而對診斷試劑的質量提出了更高的要求，其質量風險，無論假陽性或假陰性結果，或對使用者的生物傳染性等風險均應在研發及生產過程中進行認真的分析、評估和管理。

醫療器械作為預防、診斷、治療、康復人體疾患的特殊產品，可能造成對人體健康損害、生命損害的風險，在正常狀態下的安全性問題是極其復雜的，產品標準也不可能全部包容。而分子診斷試劑是一種特殊的醫療器械，多用于人類基因檢測、致病性病原體核酸檢測、治療藥物作用靶點檢測或腫瘤標志物檢測等，其管理介于藥品和醫療器械之間，與生物醫藥行業具備非常相似的特點：技術含量高、生命周期及開發周期長、產品評審環節多、單位用量少、溯源性強、安全性有效性要求高、質量要求嚴格、產品所遵循的技術標準和法律法規要求高以及品種較多等。分子診斷試劑具有原料、工藝上的特殊性，用傳統診斷試劑質量管理方法，常出現管理與原料或工藝不能完全匹配的現象，同時分子診斷試劑的國家監管相對比較薄弱，企業風險管理的水平也參差不齊，因此給分子診斷試劑的產品管理帶來潛在的風險，這也給分子診斷試劑的風險管理提出了更高的要求。根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》中根據產品風險高低的程度，將該類試劑劃分為第三類體外診斷試劑，屬于風險較高的體外診斷試劑[1]。另外，國家食品藥品監督管理總局于2014年12月29日發布了《醫療器械生產質量管理規范》，規范中在第一章就強調“企業應當將風險管理貫穿于設計開發、生產、銷售和售后服務等全過程，所采取的措施應當與產品存在的風險相適應。”[2]可見風險管理在分子診斷試劑研發過程中的重要性，也由此表明了風險管理活動不僅僅是對生產企業自我控制的要求，更是主管當局監管的強制性要求。

產品的質量源于設計，對分子診斷試劑的研發實施風險管理就是用科學的方法和管理經驗對產品的安全性、有效性進行全過程的管理，風險管理強調的是前瞻性的預防行為以及對問題根本原因的調查和持續改進，從而保證決策的恰當性與有效性，避免盲目性。采用質量風險管理的方法除了可以有效地提高產品質量，保障病患的檢測結果準確性，另外對于監管部門和生產企業來說都是很有意義的。所以生產企業作為產品的源頭，更應該將產品的風險控制到更低，以減少病患所承擔的風險。

二、分子診斷試劑產品的風險管理現狀

風險是指損害發生概率與該損害嚴重程度的結合[3]，風險管理是用于風險分析、評價、控制和監視工作的管理方針、程序及其實踐的系統運用。分子診斷試劑在研發過程中的風險管理，首先根據產品自身的特點和預期用途，識別相關危害、危害處境或風險事件，然后對每種風險進行評價，當風險被評價不能接受的時候則應制定措施降低或控制風險，完成控制后要繼續重復評價危害或者損害的剩余風險，不斷重復進行這種評價以及必要的控制，直至認為所有風險可接受為止。

與其他生物醫藥相比，分子診斷試劑具有開發周期短，產品上市快的特點，而每年又有眾多的新興小企業加入到這一行業領域，但這一類企業領導及研發人員對于風險管理并不重視，普遍存在一些問題，比如：企業風險管理職責不清，風險管理意識薄弱，風險分析不到位、風險排查不充分，風險防范措施不得當，這一系列問題也對產品上市后產生更大的風險。

在國家政策方面，《醫療器械-風險管理對醫療器械的應用》雖然對于診斷試劑的風險管理進行了研究，但其對于體外診斷試劑還僅僅體現在安全有效上，風險評價也只是采用定性評價的方法，并未對試劑產品的研發活動進行研究與應用。由于分子診斷試劑不直接接觸患者，其風險遠低于藥品、生物制品和體內醫療器械，因此長期以來，我國對該類產品的風險管理要求較低。從我國體外診斷試劑質量管理體系考核實施以來，根據國家藥監局藥品認證中心組織的質量管理體系考核中發現問題的統計分析結果[4]，大部分診斷試劑生產企業的質量管理體系中較薄弱的環節就是風險管理，主要問題表現在未對產品及產品實現和使用過程中的風險進行有效分析并做出控制措施;產品風險分析內容不齊全;起不到風險分析的應有效果[5]。雖然目前國內絕大多數實施風險管理的企業都是按照風險管理基本流程進行的，但真正滿足流程要求的風險管理活動并不多，很多企業的風險管理活動結果也就是在產品注冊或體系認證時準備一份風險管理報告[6]。

目前分子診斷試劑的風險管理大多偏重生產，檢驗，銷售等環節，對研發階段的風險重視程度不夠。但質量源于設計，后續的許多風險往往是前面設計未能全面考慮診斷試劑全生命周期的風險所致。所以常常顧此失彼。后面即使識別出風驗，由于工藝已經定型，調整不易，給風險控制帶來很大的困難。研發過程中的風險管理顯得尤為重要。

三、分子診斷試劑研發過程中的風險管理

（一）分子診斷試劑的研發過程

分子診斷試劑的研發涉及到多個階段，多個方面，在產品研制過程中，各階段都存在風險，且這些風險也涉及到不同的部門，在研發階段實施風險管理的目的，是為了能全面有效地識別風險因素，對潛在的風險進行分析和預判，提出降低風險的控制措施，以確保產品研發的風險趨向最低。

（二）分子診斷試劑產品的研發工作分解

分子診斷試劑的研發涉及了多個學科，包括化學、生物學、免疫學和分子生物學等，學科之間不斷交叉，研發過程各階段都存在風險，在控制風險的同時，又不斷引入新的風險，種種因素都給研發的風險識別造成了極大地障礙。針對分子診斷試劑的特點，通過對研發項目進行工作分解，細化實驗研發工作，可以從不同的角度，不同階段，明確風險的來源[7]。

我們將分子診斷試劑的研發工作分解成以下幾步：資料調研→方法學建立（如：PCR熒光法、基因芯片法及檢測儀器等）→ 對照試劑的選擇（知名度、方法、性能指標等）→標準品的確定→原料的購買及其質量控制→產品工藝初步確定（a.反應體系的確定、緩沖液的種類、離子濃度、pH等;b.酶的工藝;c.樣本處理系統的確認;d.對照品的組成等）→標準品實驗→產品工藝改進→性能測試（準確度、靈敏度、精密度、線性、相關性、檢測范圍等等）→穩定性研究→參考值確定→試生產→注冊檢測→臨床試驗產品注冊

（三）風險管理過程

風險管理的常見流程是：風險識別、風險評價、風險控制，這三部分形成一個有機整體貫穿于風險管理的全過程。分子診斷試劑研發過程中的風險管理不外乎也將從這幾個部分著手進行。

由于新產品開發的風險管理是一種綜合新的管理活動，是一個復雜的、動態的系統工程，涉及到不同層次的多個部門，多個環節，研發項目的每一階段都需要各個部門的共同協作，因此首先要在研發中確立風險管理小組，各部門廣泛參與，結合項目的實際情況開展工作。

風險管理小組通過產品研發過程及研發工作分解情況，對產品研發工作各階段的風險因素采用頭腦風暴法進行分析，形成風險因素表，將已經存在的和可能存在的潛在風險因素列出來，確定所有的風險事件并初步估計其結果。

1.風險識別。風險識別是指風險管理人員在收集資料和調查研究之后，運用各種方法（如頭腦風暴法、歷史數據法、故障樹分析法、工作分解結構法等）對尚未發生的潛在風險以及客觀存在的各種風險按照風險產生的原因、表現形式和預期后果進行定義、系統歸類和全面識別。將風險因素表中列出的各種風險進行分類、分級，明確風險的性質。然后再結合整個產品研發流程去識別可能存在的主要風險源，將產品研發可能面臨的風險匯總，并按照類別、等級排列。風險識別工作對所有的風險進行清晰地分類，將便于采取不同的分析方法做評估，并以此為依據制定相應的風險管理措施。

2.風險評價。在分子診斷試劑研發過程風險評價時，從之前識別出的危害入手，分析出可能的損害，再分析每種損害的嚴重度和發生可能性，對可能發生的風險采用層次分析法得出量化數據，最后將風險接受準則與結果相比較，了解風險水平的高低，直觀的對各項目風險等級進行排序，準確判斷出各風險源對風險的影響程度。在這一階段進行風險全面影響的評價，通過評價將不確定性與可能結果的危害嚴重度結合起來。通過與接受準則的比較了解該風險是否可接受。

該過程的重點在于損害嚴重度、發生可能性數據的獲得，以及風險接受準則的制定。可以考慮采用過程FMEA和設計FMEA進行風險分析，識別危害和可能造成的損害，估計風險，確定可接受標準，采取風險控制措施。

3.風險控制。針對分子診斷試劑產品研發過程的具體風險內容，針對風險的特點及原因具體分析，根據各風險因素的評價結果及對于不同層次的風險的歸類對于不同層次的風險將給予不同程度的關注和應對措施（風險控制的方法[8]主要有：風險回避、風險降低、風險轉移、風險自留）。將風險進行細化，并將其分到研發項目的各個階段中，主要從具體的風險因素著手將其進行有針對性的應對措施和處理方法。我們可以從性能、使用、過程幾個方面采取控制措施，降低產品研發的風險。

（1）性能控制措施。分子診斷試劑的性能主要體現在靈敏度、特異性、精密度、線性、準確性等，對于產品性能方面的設計風險，可以考慮通過對原料的檢驗、臨床試驗、穩定性測試等方法來了解產品在同類試劑中的性能情況，降低風險。

（2）使用控制措施。分子診斷試劑的使用一般包括樣品處理、試劑準備、實驗操作及結果判斷，可以通過簡化步驟、規范產品使用說明書、完善包裝設計、結果分析出錯報警等方面來避免產品使用時差錯的產生，降低風險。

（3）過程控制措施。診斷試劑的產品實現過程包括生產過程、檢驗過程、倉儲過程，甚至包括運輸過程。這個過程是風險集中的階段，非常復雜。我們可以考慮通過簡化操作步驟、放寬工藝參數、產品工藝驗證、適當的檢驗程序設計來進行風險控制。

4.剩余風險。在采取了風險控制措施后仍會有殘留下部分風險，這被稱之為剩余風險。剩余風險可采取與風險相同的方法進行評估分析，如剩余風險復核接受準則的要求，則可接受，反之繼續采取進一步的風險措施將其降低。

當一系列風險控制措施實施并完成剩余風險的評估后，還要對這些措施進行評審及驗證，確認這些措施能有效地降低產品研發過程的風險且沒有引入其他危害，根據風險接受準則評估所有的風險均可被接受，受益能超過風險，至此，這個研發階段的風險分析和評估工作完成。

四、總結

分子診斷試劑研發是一項高風險的項目，診斷試劑從原料研究、工藝研究、性能評估、中試生產、穩定性試驗、臨床考核及注冊申報等一系列的過程都具有各種各樣的風險，其風險主要分為內部風險和外部風險，內部風險來源于項目方案設計、驗證、實驗、臨床等環節，外部風險主要包括政治、經濟、法律法規對項目研發的影響。對這一高風險型項目，需要進行全面的風險管理，對其全過程進行風險識別、風險分析并找出應對方案采取風險控制措施，實現對分子診斷試劑研發過程的有效質量風險管理。另外，我們需要強化企業是風險管理的主要責任人意識，建立健全組織機構，樹立企業風險管理意識，提高風險管理人員的專業素質，強化風險分析和風險排查，建立行之有效的風險防范措施，通過有效的風險管理可以有效提高項目管理水平，有利于分子診斷試劑企業對產品研發的控制和管理，為新產品研發項目的順利完成提供重要保證。只有提高相關分子診斷試劑生產企業對風險管理重要性的認識，對產品的研發實施完善的管理機制，分析和預測項目各階段潛在的風險并制定控制措施，以降低風險影響，安全有效的應用于臨床診斷，真正建立科學的風險管理過程，才能從源頭上保障了公眾用械安全有效，有利于正確規范新產品的研發過程，最終為企業發展掃清障礙，開辟更寬更廣的市場，為企業創造更多的利潤。

風險管理是一個持續動態的閉環管理系統，在對分子診斷試劑研發過程進行風險管理符合企業發展的需要，對于研發過程的風險管理和分析充分且細化，避免對于項目風險管理的形式主義。只有對分子診斷試劑研發過程實施風險管理，才知道風險的大小，并根據法律法規要求、市場需求、設計開發周期費用等，對風險進行人為控制，才能確定試劑對預期用途的適宜性及產品對病人的預期目的能否達到，最終為企業帶來投資利益回報。

參考文獻：

[1]體外診斷試劑注冊管理辦法，國家食品藥品監督管理總局令第5號，2014.07.30

[2]醫療器械生產質量管理規范，國家食品藥品監督管理總局，2014.12.29

[3]國家食品藥品監督管理局 中華人民共和國醫藥行業標準：醫療器械 風險管理對醫療器械的應用【s】北京：中國標準出版社，2008：3

[4]田少雷 對我國體外診斷試劑質量管理體系考核中發現問題的統計分析，中國醫療器械信息，2012：36（6）：433-437

[5]田少雷 我國體外診斷試劑生產質量管理體系常見問題評述，中國醫療器械信息，2012，（9）：8-14

[6]李非，醫療器械生產企業風險管理水平的影響因素研究及對策， 中國醫療器械信息，2010，16（4）：74-77

[7]AS/NZS 3931，Risk analysis of technological system-sapplication guide【s】，Austlalis：Homebush，NSW，1995

[8]吳紅艷，馮國忠，新藥研發過程中的風險管理【J】，上海醫藥，2007，28（12）：541-542

作者簡介：鄭曉晨，女，生物醫學工程-醫療器械管理。