靜脈化療聯合125I放射性粒子植入治療中晚期非小細胞肺癌的療效評價

劉 亞， 呂維富， 成德雷， 周春澤， 劉開才， 方偉偉

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占所有肺癌患者的五分之四，其中以鱗癌和腺癌居多。資料顯示，肺癌發病率及死亡率極高，多數患者就診時已是中晚期，手術或單純放、化療效果不佳［1-2］。放射性粒子組織間植入術治療實體瘤已廣泛應用于頭頸部腫瘤、胰腺癌、前列腺癌等，療效已被廣泛認可［3-5］。本研究采用靜脈化療聯合125I粒子植入治療中晚期NSCLC取得了不錯的效果，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 回顧性分析2010年1月—2015年1月我院收治的85例中晚期NSCLC患者資料。納入標準：①根據TNM分期為Ⅲb和Ⅳ期患者，已不適合手術或患者放棄手術；②經病理確診為NSCLC；③肺部病灶影像學可測量或可評價；④KPS＞60分，無活動性感染；⑤預計生存時間＞3個月。排除標準：①缺乏完整資料者；②不能配合治療；③凝血功能嚴重障礙者；④孕婦；⑤嚴重心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全者。兩組術前基線情況無統計學差異，具有可比性（表1）。

1.1.2 設備與材料 采用GE Lihgtspeed 4多排螺旋 CT（GE Medical Systems Ltd.， Milwaukee，WI，USA），工作站為 SW 4.5。治療計劃系統（TPS）和模板系統由北京天航科霖科技發展有限公司設計開發，125I粒子由北京智博高科有限公司研制，采用日本八光生產的 18 G（1 G＝0.067 8 mm）穿刺針，治療所需的靜脈化療藥物為吉西他濱（蘇豪森公司生產）、紫杉醇（哈藥生物公司生產）、順鉑（南京制藥廠生產）。

表1 兩組患者術前一般情況比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 靜脈化療方法：兩組患者均接受GP或TP化療方案，其中紫杉醇（135～175 mg/m2，于第1日靜脈滴注）；吉西他濱（1 000 mg/m2，分別于第1日及第8日靜脈滴注）；順鉑的用藥方案為75 mg/m2，第1至3日靜脈滴注，以21 d為1個治療療程，兩組患者均接受4個療程標準化療。

1.2.1.2125I粒子植入方法： 聯合組 42 例患者靜脈化療（4個療程）后7 d復查血象，無骨髓抑制表現直接行125I粒子植入，如有骨髓抑制，對癥治療好轉后行125I粒子植入。術前均行胸部增強CT檢查，明確腫瘤大小，位置與周圍組織臟器的毗鄰關系，根據TPS擬定穿刺部位及進針路徑。在局部麻醉后CT引導下，將18 G導針經體表標記的穿刺點穿刺入肺內腫瘤病灶，待針頭接近病灶時，通過導針芯將放射性粒子送入導針，以粒子槍將粒子植入病灶靶區內，原則上按照術前TPS設定的路徑，以間距1.0～1.5 cm植入活度為0.5～0.8 mCi的125I粒子，按照中間少、外圍多的原則布源。如腫瘤位于肋骨遮擋區域，可先將植入針刺入肋間肌平面，然后囑患者深吸氣后屏住氣，肺組織膨脹可使腫瘤移位，當掃描觀察瘤體移至肋間隙中時，快速將針刺入腫瘤中央，然后植入粒子。術后進行驗證D90（90%靶體積接受的處方劑量），劑量不足立刻補種。

1.2.2 術后隨訪 所有患者治療結束后定期隨訪，第1個月每周1次，隨后3個月內每月1次，然后每3個月隨訪1次。復查患者增強CT及卡氏評分、血常規、CEA等結果，終止時間為患者死亡或本研究結束。

1.2.3 評價指標 ①評價粒子植入前后劑量學變化；②采用實體腫瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，2000）作為評價標準；③對比兩組卡氏評分、術后并發癥、血常規、增強CT、血清CEA等變化；④評價兩組生存差異。

1.3 統計分析

統計采用SPSS22.0軟件，首先對數據行正態性檢驗，正態分布的計量資料以均數±標準差記錄，非正態資料以中位數（四分位間距）記錄，兩組間計量資料采用獨立樣本t檢驗比較，率的比較以χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，以Log-Rank檢驗比較兩組生存率差異，并以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 粒子植入情況及術后TPS驗證

聯合組42例患者，靶區125I粒子首次植入成功率為97.6%（41/42），靶區照射劑量為210～240 Gy，實際 D90為（135.53±16.91）Gy，僅 1例患者術后 V90＜90%，接受一次粒子補種后均達到TPS要求，余患者V90均＞90%。

2.2 局部療效

兩組術后總有效率比較（χ2＝8.743，P＝0.003）、鱗癌有效率比較（χ2＝1.889，P＝0.169）、腺癌有效率比較（χ2＝7.322，P＝0.007），詳見表 2。

表2 兩組術后局部療效比較 n（%）

2.3 生存分析

聯合組患者2年累積生存率優于對照組（χ2＝5.503，P＝0.019），亞組間比較：Ⅲb 期聯合組生存率明顯高于對照組，差異有統計學意義。Ⅳ期聯合組患者2年生存率高于對照組，但差異無統計學意義（χ2＝1.446，P＝0.229），生存曲線見圖 1。

圖1 兩組（各期）生存時間比較

2.4 CEA值、血象、卡氏評分及術后并發癥改變情況

兩組治療后1個月CEA水平均較術前降低，但聯合治療組術后1個月下降水平較對照組更低（t＝11.901，P＝0.001），詳見表 3。

兩組間術后1個月血象，聯合組血常規術前術后間差異均無明顯統計學意義，詳見表4，兩組均未發生明顯骨髓抑制，說明靜脈化療聯合放射性125I粒子植入治療NSCLC是安全的。兩組患者治療后均無肺膿腫、無大出血、心臟壓塞、針道轉移等嚴重并發癥。聯合組術中10例少量氣胸，7例術后少量咯血，均對癥處理后好轉。典型病例介紹見圖2。

表3 兩組術前術后CEA水平比較 （μg/L)

表4 聯合組術前術后血象比較

2.5 卡氏評分

聯合組術后3個月卡氏評分高于對照組（t＝6.980，P＝0.001）；聯合組術后3個月卡氏評分亦明顯高于術前（t＝11.319，P＝0.001），詳見表 5。

3 討論

中晚期NSCLC的診治一直是臨床治療的難點，化療和放療是不能手術的中晚期肺癌患者的一線治療方式，單純的化療往往因藥物的不良反應問題以及癌細胞的耐藥問題而效果不佳［6-7］。傳統的外放療，要殺死肺癌細胞需要大約100 Gy的劑量，但臨床治療過程中會危及到多種器官如肺、食管、心臟、脊髓、支氣管及大血管等，尤其是引起嚴重的放射性肺炎。報告顯示，對腫瘤劑量提升并不能顯著提高生存期，反而因為其不良反應較大而起到相反的作用［8］。

表5 兩組術后卡氏評分對比 min

放射性125I粒子植入術是一種內照射治療，其原理是損傷腫瘤細胞DNA以及誘導腫瘤細胞凋亡［9］。肺癌對放射線敏感，近年來125I粒子植入治療肺癌已廣泛應用于臨床［10-11］。

圖2 病例圖像和肺癌治療劑量立方圖

本研究聯合組42例患者治療后3個月總有效率為71.4%（30/42），聯合組局部有效率明顯優于對照組，提示聯合治療對于肺癌的短期局部控制率更好。亞組分析，聯合組腺癌3個月后局部有效率為76.0%（19/25），高于鱗癌的 67.1%（11/17）。 理論上，鱗癌對放射線更加敏感，局部有效率應當高于腺癌。我們分析原因，可能是因為入組患者中鱗癌多為中心型肺癌，病灶接近肺門，且一般腫瘤直徑較大，病灶內對放射線抵抗的乏氧細胞較多；另外，在植入放射性粒子時，為避開重要器官（如胸部大血管及心臟等），粒子的空間排布亦不易按照術前TPS計劃執行。 本研究聯合組有1例中央型鱗癌因腫瘤較大，且鄰近肺門血管，首次植入后V90＜90%，經補種后均達到TPS要求，術前、術后劑量學驗證，提示腫瘤實際接受的照射劑量基本達到了術前預期。在臨床工作中，我們建議按1.0～1.5 cm的間距植入粒子，因為碘粒子在組織中的半價層為17 mm，以1.0～1.5 cm間距植入，可使碘粒子空間排布均勻，照射劑量相互疊加，達到最大滅殺腫瘤的效果，并減少對周圍正常肺組織的放射線損傷。

本研究顯示聯合治療能更有效地提高中晚期NSCLC患者的生存率。這是因為：①先行靜脈化療，如其化療敏感，可使腫瘤縮小，便于粒子植入操作及定位，且可減少粒子植入數量。②紫杉醇能使腫瘤細胞周期延長阻滯于對放射敏感的G2+M期［12］，吉西他濱主要作用于細胞的DNA期，同時也是一種放療增敏劑［13］；125I持續照射腫瘤細胞，直接殺傷腫瘤細胞、誘導腫瘤細胞凋亡及降低細胞增殖，二者協同作用，優勢互補［14］。③125I粒子植入瘤體內局部照射可增強腫瘤與正常組織的劑量分配比，治療靶體積外劑量迅速衰減，還能在一定程度上克服腫瘤乏氧細胞對放射線的抵抗作用［15］。④兩者聯合治療還可減少后續靜脈化療的次數及用量，延長再次靜脈化療的間隔時間，降低細胞毒性反應［11］。亞組分析，聯合組Ⅲb期患者中位生存期（15.9個月），1、2年累積生存率分別為68.0%、36.0%。聯合組Ⅲb期患者生存率明顯高于對照組（χ2＝5.934，P＝0.015）。聯合組Ⅳ期患者生存率高于對照組，但差異無統計學意義（χ2＝1.446，P＝0.229）。 提示Ⅲb 期患者聯合治療可獲益，但Ⅳ期患者尚未體現聯合治療優勢。我們認為可能是因為Ⅳ期患者已發生遠處轉移，一般情況較差，且由于本研究樣本量較少，故未體現出遠期生存率的優勢。今后若擴大樣本量，可能會得到更有價值的研究結果。

文獻報道，CEA是最早用于NSCLC診斷及評價預后的血清腫瘤標志物之一［16］。 Matsuguma 等［17］研究發現，CEA是一項重要的預后預測因素，CEA水平在術前和術后均高的患者生存期較短。本研究中兩組術后CEA水平均較術前降低，但聯合組下降水平較對照組更低，兩組間差異有明顯統計學意義（t＝11.901，P＝0.001）， 提示聯合治療預后較好，這與Ishiguro等［18］評估接受化療后的晚期NSCLC患者的發現相同，療效較好者的CEA明顯下降［19］。

本研究中，聯合組患者術后KPS評分較術前提高，提示靜脈化療聯合125I放射粒子組織間植入能夠改善中晚期肺癌患者的生活質量。中晚期NSCLC綜合治療的目的，應當重視改善病人的生活質量，而不僅僅只是提高治愈率。常規的外放療往往會對患者的生活質量造成負面影響，例如傳統外放療因為照射劑量、照射范圍等原因，常見術后并發癥如放射性肺炎、骨髓抑制等，均會降低患者的KPS評分。本研究聯合組治療前后血常規變化差異均無統計學意義，說明聯合治療是安全可靠的，沒有出現嚴重的骨髓抑制。部分患者僅發生少量氣胸、咯血等癥狀，且對癥治療后均好轉，均未發生明顯粒子遷移、肺膿腫及大出血，亦未發現穿刺針道轉移及周圍臟器損傷等嚴重并發癥。