美國化學藥品標準物質管理情況概述及分析

王小慈，張秀英，李 翠，鞏忠福，夏業才，楊京嵐

(中國獸醫藥品監察所，北京，100081)

獸用化學藥品國家標準物質系指供國家法定獸用化學藥品標準中獸藥的物理、化學及生物學等測試用，具有確定的特性或量值，用于校準設備、評價測量方法、給供試獸藥賦值或鑒別用的物質。賦值準確、性質穩定、來源可靠的獸用化學藥品國家標準物質是獸藥國家標準不可或缺的重要組成部分，是保證檢驗工作準確、高效、公正的標尺。它與獸用化學藥品國家標準物質管理體系的科學化、制度化和規范化程度密切相關。推動和完善獸用化學藥品國家標準物質管理體系建設是確保獸藥檢測準確、公正、有效的基礎，對于保障動物源性食品安全和公共衛生安全、促進國家獸藥行業與養殖業健康發展都具有重要意義。為此，本文對美國國家化學藥品標準物質的管理模式進行了研究，并對其各種管理方式的利弊進行了分析，以便于我國在建設獸用化學藥品國家標準物質管理體系中借鑒和參考。

1 美國化學藥品標準物質法律基礎

美國所有的化學藥品及其相關的標準物質均遵從《聯邦食品、藥品和化妝品法》(Federal Food, Drug and Cosmetic Act，簡稱FD&C法)的管理規定。FD&C法是美國國會于1938年通過的一系列法案的總稱，共包括200多條法律條文。它是美國藥品管理的法律基礎，為美國的食品安全管理提供了基本原則和主要框架。

FD&C法規定，美國食品、藥品及化妝品的安全監管由美國食品藥品監督管理局(簡稱FDA)負責。由FDA頒布有關食品和藥品的研發、臨床試驗研究、注冊、生產、銷售、上市后監督及進出口管理等各個環節的具體法規。這部分法規收錄于美國聯邦法規第21卷(Code of Federal Regulations Title 21，簡稱21 CFR)食品藥品部，用于指導企業、臨床研究人員及FDA工作人員進行具體的技術研究工作。

其次，FD&C法規定美國藥典(USP)、國家處方集(NF)和順勢療法藥典及其附錄屬于美國官方的藥典，并且授權美國藥典委員會(簡稱USPC)提供法定的、適用于USP和NF檢驗或化驗的藥品標準物質——USP標準物質[1]。USP標準物質是經國際標準物質(如WTO提供的國際標準物質)校準的標準物質，它保障了測量公正，提供了可靠的法制計量，以確保檢驗結果與國際單位制(SI)單位的可比性與可追溯性[2]。

2 美國化學藥品標準物質管理部門

根據美國FD&C法規定，美國化學藥品標準物質的管理分別由USPC和FDA負責。其中USPC負責美國法定化學藥品標準物質的標準制定、研制、標定和供應；FDA負責化學藥品標準物質相關法律法規的實施管理和具體執法工作。

2.1 美國藥典委員會(USPC) USPC成立于1820年，是制定國家藥典標準并提供法定藥品標準物質的非官方機構。它的主要職責是建立藥品的通用質量標準，進而保證藥品的質量安全。USPC包括4個下屬機構：USP大會成員、USP董事會、USP委員會、其他工作部門(組織機構圖見圖1)。

圖1 USP組織機構圖Fig 1 USP Organization chart

USP大會每5年召開一次，參會成員包括：學術機構，州醫藥團體和協會，美國政府和其他國家政府，消費者組織和個人代表，生產商、分銷商和貿易等有關協會，非美國國際組織和藥典機構，美國國立和州立科學協會等。大會的主要議題是選舉產生USP董事會、USP委員會及研究制定未來5年的工作計劃。

USP委員會下設權威委員會、專家委員會和專家小組，共同負責制定和修訂藥品標準，批準USP標準物質，公示、審查和修訂標準草案等工作。

USP其他部門包括分析研究開發部門、標準物質管理部、標準物質實驗室等[3]。其中，標準物質實驗室工作部負責USP標準物質的分裝、研制和標定等工作；標準物質管理部門主要負責與專家委員會聯系，尋找適宜的標準物質原料、制定研制方案，組織專家委員會對研究和標定數據進行技術審核，對合格的USP標準物質進行包裝、QC審核、QA審核及供應等工作。

2.2 美國食品藥品監督管理局(FDA) FDA是美國公共衛生的管理機構，目前隸屬于健康與人類服務部[4](組織機構圖見圖2)。

圖2 FDA組織機構圖Fig 2 FDA Organization chart

FDA的職能是確保人用和獸用藥品、生物制品、醫療設備、美國食品供應、化妝品、放射性產品及煙草產品的安全性、有效性及質量可控性，進而保障公眾的健康[5]。

目前，FDA由若干專員辦公室和4個主管辦公室(食品和獸醫辦公室、全球業務和政策監管辦公室、藥品和煙草辦公室、運營辦公室)組成，每個主管辦公室分別管理不同專業的審評中心或部門。其中，食品和獸醫辦公室主管食品安全和應用營養中心和獸用藥品中心，負責FDA食品計劃，保障食品和飼料的安全和營養及其他關鍵領域，以實現公共衛生的目標。藥品和煙草辦公室主管藥物評價與研究中心等部門，負責所有與醫療產品有關的計劃和事宜[6]。

3 美國化學藥品標準物質制備流程

USP化學藥品標準物質制備流程主要包括以下步驟：

3.1 啟動化學藥品標準物質的制備(標定) 當進行新標準物質的研發或現有標準物質的新應用研發，以及現有標準物庫存耗盡時，USP研發部門或原化學藥品標準物質保存部門可進行化學藥品標準物質的制備(標定)申請。

USP和NF產品質量標準中相關產品的官方檢測和含量測定所需的化學藥品標準物質均有對應的USP化學藥品標準物質。USPC規定，FDA、研究機構或者藥品生產企業等單位在申請對產品標準進行制修訂時，均應在其申請中提交適用的標準物質侯選原料，如果申請方因故無法及時提供標準物質原料，則必須提供合適的獲得渠道。

除在修訂USP和NF藥典標準時需要制備相應的USP標準物質外，公眾也可以通過郵件等途徑提出研發標準物質的建議，由專家委員會和標準物質專家討論批準研制計劃后，USP下屬實驗室或其委托的企業即可開展研究制備。

3.2 獲得化學藥品標準物質的原料 USP化學藥品標準物質研制計劃獲得批準后，即要開展化學藥品標準物質原料的采購。USP化學藥品標準物質候選原料的來源主要來自三個方面：第一方面來自在美國境內、外均有生產廠的美國公司；第二方面來自美國境內有生產廠的國際公司；第三方面來自在美國沒有生產廠的國際公司。此外，USPC還可向合作實驗室預訂擬合成的原料，經檢驗合格后制備(標定)成為化學藥品標準物質。USPC一般會提前對原料供應企業進行包括現場GMP檢查、文件體系審核以及實驗室樣品檢驗等多方面的評估。如果企業通過評估，就能獲得USP認證，可以在其產品廣告或標簽上標注“USP認證”等字樣。所有通過USPC認證的供應企業和合成實驗室都會被列入USPC原料供應商目錄，定期接受核查，以確保USP標準物質候選原料的穩定供應。

USPC鼓勵企業以捐贈的形式免費提供化學藥品標準物質候選原料。如果捐贈的候選原料能通過USPC的評估，最終作為藥典新品種的首批化學藥品標準物質發布，則捐贈企業除得到USP認證外，還會獲得USPC頒發的感謝信和證書，并被納入USPC合作方的表彰計劃中[7]。

3.3 對化學藥品標準物質原料進行標定、評估與審核 USPC會根據不同化學藥品標準物質的特性制定制備(標定)方案，并組織3個以上的合作實驗室對該原料進行聯合標定，這些實驗室可以是USP在美國的實驗，也可以是USP在其他國家(例如：中國、印度和巴西等地)的實驗室，還可以是FDA等政府機構的實驗室及美國化學藥品企業研發部門的實驗室。待標定的化學藥品標準物質原料和其對應的化學藥品質量標準的草案通過多方多角度的嚴格檢測和標定后，經USPC專家進行數據審核，再由專家委員會評估其藥典適用性，如通過審核和評估，則將進入公示階段。

在公示階段，USPC會在《藥典論壇》(Pharmacopeial Forum)期刊上公示與該化學藥品標準物質相關的待審化學藥品質量標準的草案(Draft Pending Monogragh)，以供公眾評議，公示期為90天。相關專家委員會待收集意見匯總研究后，就開始對化學藥品質量標準進行綜合評定和投票。如果評定結果合格且投票通過，USPC即發布待審化學藥品質量標準(Authorized Pending Monogragh)。

待審化學藥品質量標準發布后，與之對應的化學藥品標準物質就將正式作為法定USP標準物質進行分發出售。通常，化學藥品質量標準在發布6個月以后就可成為USP法定標準。但是只有在USP發行了相應的USP標準物質之后，該化學藥品質量標準才可生效。

3.4 化學藥品標準物質的公布與分發 USP化學藥品標準物質及相應的USP和NF產品質量標準均收載于USP和NF或其增補本中，或在USPC編撰的《藥典論壇》期刊的“臨時修訂聲明”(Interim Revision Announcements)中發布[8]。

USP化學藥品標準物質的質控管理符合ISO 9001:2000質量管理體系認證和GMP 質量管理規范要求。每批化學藥品標準物質都要經過質量管理員和質量監督員等對其分裝、包裝、貼簽、入庫、檢驗等步驟及之后的清場和記錄進行控制檢查。

4 美國化學藥品標準物質供應情況

USPC每年新發布約300種USP標準物質(附該批次標準物質的批號)，其中半數品種為新增的USP標準物質，另一半是原有品種更換批次的USP標準物質。截止到2017年年底，USPC可提供的USP標準物質已超過3500種[9]。

USPC目前可供應99%以上的USP標準物質，并且USPC會定期對庫存USP標準物質批次進行考察，以確定其持續適用性，故USP標準物質的標簽并不標注有效期限。凡列于“USPC標準物質目錄”中的“當前批次”或尚未過期的USP標準物質，均可使用。當該批次售罄后，“USPC標準物質目錄”中會將其標記為“上一批次”，并給出“有效使用日期”。USPC標準物質目錄的最新版本可在USPC官網www.usp.org查詢。

USPC 會根據歷史數據估算每批標準物質售罄的時間，以便及時換批。當某些藥品標準物質暫時缺貨時，用戶可隨時查閱“USPC標準物質目錄”以獲知到貨信息，也可通過郵件預訂暫時無貨的藥品標準物質。USPC一般會在 30天內將用戶預訂的藥品標準物質郵寄給用戶。如30天后才有貨，則USPC會先通過郵件與用戶聯系，待用戶確認后才會出貨。

5 美國化學藥品標準物質管理現狀分析

綜上所述，美國FDA和USPC對化學藥品標準物質管理的法律法規、組織機構、管理流程等相對完善，并已運作多年、經驗豐富，同時也存在不足之處，主要表現在以下幾個方面：

5.1 從源頭把關，化學藥品質量標準在相應的標準物質發布后方為有效 USPC規定，在申請新化學藥品注冊或修訂標準時，除提供有關該化學藥品的研究資料外，還需同時提供制備該化學藥品標準物質的原料。新化學藥品注冊資料審核通過后，其質量標準需待USPC發布該化學藥品的標準物質后，方可生效。這一規定使化學藥品的質量標準與其相應的標準物質之間做到了完全對應銜接，保證了化學藥品標準物質的供應，即保證了化學藥品質量標準的實際可操作性。

5.2 與生產企業合作，使化學藥品標準物質原料供應穩定 美國化學藥品標準物質原料可由生產企業供應。由USPC定期評估考察相關生產企業，將優秀的企業列入供應商目錄，長期合作，從根本上保證了化學藥品原料的穩定供應。同時，USPC對提供原料(尤其是無償捐贈原料)的企業，用認證、合作和表彰等方式對企業產品原料的質量加以認可，這種方式可大幅度提升企業的知名度，從而提高了企業提供優質原料樣品的積極性。

5.3 USPC主持研究制備，多機構參與 在化學藥品標準物質檢測標定環節，一般由USPC組織3個以上的合作實驗室進行聯合標定。這些合作實驗室可以是世界各地不同性質的機構和單位，包括國家實驗室、科研院所、企業研發部門等。這種聯合標定的方式不但保證了標定結果的客觀公正性，而且解決了單一實驗室人力物力不足，無法承擔標定數百上千種不同化學藥品標準物質的繁重工作等問題。從更高的層次來講，這種工作方式可使全世界所有優秀的科研單位和化學藥品企業都可以參與USPC的研究工作，不斷的吸納、通融各種學術思想和科技手段，共同參與、彼此交流、相互借鑒，最終達到共同發展和進步。

5.4 制定程序繁瑣，研制周期較長 USPC對化學藥品標準物質的制定非常嚴謹，但程序繁瑣，周期相對較長。制定程序包括原料審查、檢測標定、產品質量標準草案公示、聯合審查和會議評估等環節，其中僅產品質量標準草案的公示時間就長達90天之久。且USPC規定，新收載或新修訂的化學藥品質量標準或檢驗要求需在發布了相應USP 標準物質之后方可生效。這一周期對于化學藥品生產企業、檢驗單位和需要服用藥物的患者而言都過于漫長。如果能在審批權限、分級授權、減少審批環節等方面做適當調整，則可大大減少制定周期。

5.5 科研機構獨立，與官方管理脫節 USPC是一個科研性的非盈利性標準制定組織，與FDA 是合作性關系，而非隸屬關系。FDA僅負責化學藥品質量標準執行階段的監管工作，但不能左右USPC的決定。如FDA需要對某種化學藥品標準物質進行制修訂時，也需與其他化學藥品企業一樣提交申請，待USP委員會討論批準后方可開展相應的研究工作。

科研機構獨立申報的方式雖然使科研部門具有足夠的自主性，但同時政府部門也失去了在宏觀角度上統籌和調控的權力。而國家藥品標準物質不是單純的科研產品，也不是簡單的檢驗耗材，它是保證藥品檢驗科學公正及公共衛生安全管理的重要環節。其制定決策不僅要審視醫療需求與檢驗標準，更要考慮市場供需、經濟推動、環境影響等諸多綜合因素。因此，僅靠非官方組織自身的力量維護上述公共秩序、保護公眾利益顯然不夠，必須有政府部門參與方能達到統籌管理。