老年精神障礙患者服用喹硫平的療效、不良反應(yīng)及藥物濃度的相關(guān)性研究

李 紅，李方捷，馬 燕，毛葉萌

0 引言

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 自然狀態(tài)下，采用自身對(duì)照，選取上海市精神衛(wèi)生中心2017年1-12月收治入院的老年精神障礙患者70例，其中男34例，女36例，年齡65～93歲，平均(77.40±7.98)歲；病程0.17～58年。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合精神與行為障礙分類(ICD-10)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥65歲，性別和受教育程度不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重意識(shí)障礙、嚴(yán)重失語、嚴(yán)重癲癇、肝硬化、急慢性腎功能衰竭等軀體疾病，窄角型青光眼；②符合ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)的藥物、酒精依賴患者；③中途換用其他抗精神病藥物或加用其他抗精神病藥物的患者，嚴(yán)重不良反應(yīng)，疾病明顯惡化，患者及家屬拒絕繼續(xù)治療。

1.4 血藥濃度測(cè)定 在治療后第2、4、8周(服藥前，距前一次服藥約12 h)采集靜脈血，血藥濃度測(cè)定采用高效液相色譜法。

色譜條件：Agilent HP1100高效液相色譜儀，色譜柱：Thermo Beta BasicTM(50 mm×4.8 mm)；流動(dòng)相：緩沖液(含8%磷酸二氫銨，冰醋酸、四甲基乙二胺調(diào)pH)-甲醇=4∶7，流速：1 ml/min，檢查波長(zhǎng)：254 nm，柱溫：40 ℃，進(jìn)樣量：20 μl。

1.5 療效評(píng)價(jià) 于治療前、治療后第0、2、4、8周采用神經(jīng)精神科問卷(NPI)、臨床療效總評(píng)量表(CGI)進(jìn)行評(píng)定。NPI：①調(diào)查內(nèi)容，由妄想、幻覺、激越、抑郁/心境惡劣、焦慮、情感高漲/欣快、情感淡漠/漠不關(guān)心、脫抑制、易激惹和(或)不穩(wěn)定、異常的運(yùn)動(dòng)行為、睡眠障礙、食欲和進(jìn)食障礙等12項(xiàng)行為領(lǐng)域構(gòu)成；②評(píng)分方法，按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，由臨床醫(yī)生對(duì)患者治療前后的神經(jīng)精神癥狀進(jìn)行調(diào)查，“否”記為0分，若為“有”則進(jìn)一步通過問卷中的問題確定具體癥狀表現(xiàn)，同時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)發(fā)生的頻度和嚴(yán)重程度。癥狀發(fā)生頻度分為4級(jí)，Ⅰ級(jí)為偶然(<1次/周)，Ⅱ級(jí)為經(jīng)常(1次/周)，Ⅲ級(jí)為頻繁(1周數(shù)次)，Ⅳ級(jí)為非常頻繁(≥1次/d)。癥狀嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)分為3級(jí)，Ⅰ級(jí)為輕度，Ⅱ級(jí)為中度，Ⅲ級(jí)為明顯。癥狀發(fā)生頻率與嚴(yán)重程度的乘積即為本項(xiàng)評(píng)分，12條條目之和即為神經(jīng)精神問卷調(diào)查最終評(píng)分。

CGI是一份總體評(píng)定量表，用于評(píng)定臨床療效，用于任何精神科治療和研究的對(duì)象。量表分為SI、GI、EI 3項(xiàng)，本研究采用前2項(xiàng)。①病情嚴(yán)重程度(Severity of illness，SI)，采用0～7分的8級(jí)計(jì)分法，根據(jù)具體患者的病情與同一研究的其他同類患者比較，作出評(píng)定，“0”無病、“1”基本無病、“2”極輕、“3”輕度、“4”中度、“5”偏重、“6”重度、“7”極重；②療效總評(píng)(Global improvement，GI)：采用0～7分的8級(jí)計(jì)分法。根據(jù)被評(píng)者目前病情與入組時(shí)相比，做出評(píng)定，“0”未評(píng)、“1”顯著進(jìn)步、“2”進(jìn)步、“3”稍進(jìn)步、“4”無變化、“5”稍惡化、“6”惡化、“7”嚴(yán)重惡化。評(píng)定是直接根據(jù)上次評(píng)定后的情況進(jìn)行評(píng)定，GI需將評(píng)定時(shí)間范圍內(nèi)的情況與入組時(shí)相比，然后做出評(píng)定。

UKU精神科藥物不良反應(yīng)量表：該量表包括3個(gè)部分，單個(gè)癥狀評(píng)估量表、總體評(píng)估量表及不良反應(yīng)對(duì)后續(xù)治療的影響。共納入48個(gè)癥狀，分為精神性、神經(jīng)性、自主神經(jīng)性及其他4類，后者主要為皮膚、內(nèi)分泌及性相關(guān)不良反應(yīng)，評(píng)分采用4分制，同時(shí)考慮了藥物不良反應(yīng)之間的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征 對(duì)完成研究的患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，不同嚴(yán)重程度患者(輕、中、重度功能障礙分別占7.10%、60.00%、32.90%)的性別、年齡、受教育水平、婚姻狀態(tài)等情況見表1。

表1 受試者的人口學(xué)特征

2.2 各組療效比較 經(jīng)喹硫平治療后，輕、中、重度功能障礙組病情變化情況見表2。

表2 各組患者治療前后病情變化情況

2.3 量表評(píng)分比較

2.3.1 NPI量表評(píng)分 治療后，患者NPI總分逐漸降低。治療2、4、6、8周后，NPI總分(11.50±10.81、8.10±8.73、5.97±7.22、4.95±6.80)較治療前(15.75±12.02)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；此外，第4周與第2周、第6周與第4周、第8周與第6周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3.2 CGI量表評(píng)分比較 治療2、4、6、8周后，受試者CGI-SI評(píng)分(3.84±0.92、3.54±0.93、3.21±0.99、3.27±1.35)較治療前(4.21±1.15)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；此外，第4周與第2周、第6周與第4周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前及治療后2、4、6、8周，受試者CGI-GI量表評(píng)分分別為4.21±1.15、3.84±0.92、3.54±0.93、3.21±0.99、3.27±1.35。其中，第4周與第2周、第6周與第4周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 喹硫平血藥濃度與病程、年齡、性別、療效的關(guān)系 患者的年齡≥65歲，其中65～70歲20例，71～75歲10例，76～80歲14例，≥81歲27例。治療后第2、4、8周的血藥濃度與患者病程、年齡、性別無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

喹硫平治療前與治療第2、4、8周NPI、CGI評(píng)分兩兩比較，治療第4周的CGI-GI評(píng)分(H=57.58，P<0.05)與第2周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第8周NPI(H=59.48，P<0.05)、CGI-GS(H=53.71，P<0.05)評(píng)分與第4周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 藥物濃度與療效的關(guān)系

注：*與第2周比較，P<0.05;#與第4周比較，P<0.05

2.5 不良反應(yīng) 治療期間共出現(xiàn)26例不良反應(yīng)，其中，失眠、嗜睡5例(19.2%)，便秘2例(7.7%)，心律失常3例(11.5%)，EPS 4例(15.4%)，肝功能異常6例(23%)，體位性低血壓2例(7.7%)，高催乳素血癥2例(7.7%)。治療前后UKU量表評(píng)分發(fā)現(xiàn)，治療第2周評(píng)分值為13分，第4周為9分，第8周為6分，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，治療2、4、8周與治療前(0分)相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療4周與治療8周相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。相關(guān)分析表明，喹硫平治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)與血藥濃度無明顯相關(guān)性(P>0.05)。治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，對(duì)不能自行緩解的患者給予相應(yīng)藥物進(jìn)行處理，觀察期內(nèi)均好轉(zhuǎn)。

3 討論

喹硫平是一種神經(jīng)遞質(zhì)受體拮抗劑類抗精神病藥物[7-9]。研究表明，對(duì)于陽性癥狀或其他精神病理學(xué)改變，喹硫平與經(jīng)典抗精神病藥物有相似的臨床效果，且較少產(chǎn)生如催乳素水平異常、錐體外系反應(yīng)、體重增加、心電圖異常等不良反應(yīng)，安全性高，比較適合老年精神障礙患者。本研究選擇70例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的老年精神患者，經(jīng)過8周的治療觀察，通過對(duì)患者治療前后的量表評(píng)定，結(jié)果顯示，治療后，患者的妄想、幻覺、激越、情感淡漠、易激惹和不穩(wěn)定等癥狀及問卷總評(píng)分好轉(zhuǎn)57例，無效13例，有效率81.4%。本研究結(jié)果顯示，喹硫平血藥濃度變化與老年患者的年齡、性別、病程無明顯相關(guān)性。有研究表明，年齡>70歲的患者血藥濃度較高。Aichhorn等[10]研究提示，年齡可能是影響血藥濃度的因素，可能與老年患者肝功能下降、體內(nèi)CYP3A4水平降低、藥物清除減少有關(guān)，建議老年患者劑量應(yīng)適當(dāng)減少。然而本研究未發(fā)現(xiàn)年齡與血藥濃度的相關(guān)性。

本研究顯示，治療第8周的NPI、CGI-SI評(píng)分與第4周相比、第4周CGI-GI評(píng)分與第2周相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)分析表明，喹硫平的血藥濃度與不良反應(yīng)的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)。有報(bào)道，喹硫平的血藥濃度與臨床療效存在一定的相關(guān)性，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證，可能與疾病的嚴(yán)重程度、療效評(píng)價(jià)方法、患者的個(gè)體差異等多種因素有關(guān)。本研究顯示，患者治療前后UKU評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較中，第2、4、8周與治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療第4周與第8周差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)性分析表明，不良反應(yīng)的發(fā)生與血藥濃度無明顯關(guān)聯(lián)。有研究提示，女性某些不良反應(yīng)的發(fā)生與濃度之間存在關(guān)聯(lián)[11]，部分研究則認(rèn)為無明顯相關(guān)[12]。

綜上所述，喹硫平可有效治療老年精神障礙患者，對(duì)于伴發(fā)精神障礙的老年患者具有一定療效，不良反應(yīng)少且輕，安全性好，有利于提高患者依從性。但本研究在自然狀態(tài)下進(jìn)行，脫落率較高，同時(shí)樣本小，觀察時(shí)間短，觀察結(jié)果還需要更大樣本的支持，其遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)也有待進(jìn)一步觀察研究。