射頻消融術聯合無水酒精注射術治療對老年肝癌的療效及對肝功能和免疫功能的影響

符 亮 溫春陽 王愛平， 吳洋洋 許 艷 王 瑤， 董 嵐 孫亞臣 郝 瑞 ( 三亞市人民醫院，海南 三亞 57000; 吉林醫藥學院; 北華大學肝病研究所)

流行病學研究表明，我國肝癌的發病率、病死率高于世界上的發達國家和其他一些發展中國家，肝癌已成為嚴重威脅我國人群健康的疾病〔1〕。我國的老年肝癌特點為高齡、基礎疾病多、肝臟儲備功能差、可耐受手術切除的病例較少，術后生活質量差等。近年臨床上射頻消融術(RFA)和無水酒精注射術(PEIT)等微創治療技術在我國廣泛應用肝癌的治療〔2～4〕。新版肝癌診療規范指出一些直徑小于5 cm的肝癌，RFA微創下根治性消融可與手術切除療效相當〔5〕。本文旨在探討RFA聯合PEIT治療老年肝癌患者的療效及對肝功能和免疫功能的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2009年1月至2017年12月北華大學附屬醫院及三亞市人民醫院的老年肝癌患者60例，其中實驗組30例(RFA+PEIT)，對照組30例(RFA)。患者均確診為原發性肝癌，且符合2017年版衛生部發布的《原發性肝癌診療規范》的診斷標準〔5〕;腫瘤數目1～3個，腫瘤直徑≤5 cm;肝功能分級為Child-Pugh A～B級;與患者及家屬進行充分溝通，患者及家屬明確手術方式并同意后，簽署治療知情同意書。實驗組男25例，女5例，年齡49～72〔平均(57.23±7.35)〕歲，腫瘤直徑 0.6～5.0〔平均(3.22±1.42)〕cm，腫瘤數目單發12例，多發18例，Child-Pugh A級13例，B級17例。對照組男23例，女7例，年齡48～68〔平均(55.57±5.93)歲，腫瘤直徑 0.3～5.0 cm，平均(2.99±1.43)cm，腫瘤數目單發9例，多發21例，Child-Pugh A級11例，B級19例。兩組患者治療前性別、年齡、腫瘤數目及直徑等一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 ①對照組:在超聲引導下經皮穿刺至病灶，將射頻針插入肝腫瘤內，連接電源發出中高頻的射頻波，使局部溫度保持80～100℃，肝細胞遇熱發生變性壞死，進而使腫瘤細胞壞死，確保消融治療范圍3～5 cm，周圍血管也發生凝固閉塞，血供及腫瘤轉移中斷。②實驗組:在超聲引導下將無水酒精注入腫瘤體內后，無水酒精滲入細胞，使腫瘤細胞及血管內皮細胞發生蛋白質變性及脫水，最終發生壞死、小血管栓及形成纖維組織。隨后行RFA術。所有患者治療前后，住院期間進行常規保肝、降酶等對癥治療。兩組患者如果存在第1次消融不完全，則1個月內再次對同一個病灶實施同一“補充治療”。

1.3 療效評判標準 消融后1個月，復查肝臟增強CT、核磁共振成像(MRI)，以評價消融效果。消融效果可分為〔5〕:①完全消融(CR):腫瘤所在區域為低密度，動脈期未見強化;②不完全消融(ICR):腫瘤病灶內局部動脈期有強化，提示有腫瘤殘留。

1.4 檢測指標 兩組患者術前及術后1 w、1個月的肝功能〔谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)〕、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)。

1.5 統計學方法 應用SPSS22.0統計軟件進行t及χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組消融效果比較 實驗組及對照組CR率分別為73.3%(22/30)和46.7%(14/30)，差異有統計學意義(χ2=4.444，P=0.035)。

2.2 兩組不良反應比較 實驗組發熱19例，腹痛16例，腹脹23例，肝區不適30例，惡心、嘔吐7例。對照組發熱16例，腹痛13例，腹脹21例，肝區不適28例，惡心、嘔吐5例，兩組不良反應持續3～10 d，經內科積極對癥治療，上述癥狀可緩解，組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.3 兩組治療前后肝功能比較 術后1 w兩組AST、ALT、TBIL較術前均有不同程度升高，差異有統計學意義(P＜0.05);術后1個月復查肝功能均明顯下降，與術前相比差異無統計學意義(P＞0.05)，且兩組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.4 兩組手術前后NLR變化情況 術后1個月兩組NLR水平與本組術前相比明顯降低，差異有統計學意義(P＜0.05);兩組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表 2。

表1 兩組患者手術前后肝功能指標比較(，n=30)

表1 兩組患者手術前后肝功能指標比較(，n=30)

與本組術前比較:1)P＜0.05

組別 AST(U/L) ALT(U/L) TBIL(μmol/L)實驗組術前 40.43±14.44 37.10±15.50 17.95±7.84術后 1 w 50.13±16.301) 43.77±17.471) 20.02±10.101)術后 1個月 40.30±10.94 35.47±12.66 16.84±7.88對照組術前 42.03±16.74 39.63±12.86 20.59±4.99術后 1 w 52.70±16.241) 46.83±17.251) 23.80±8.421)術后 1個月 40.20±12.64 38.53±12.29 20.24±7.05

表2 兩組手術前后NLR水平(，n=30)

表2 兩組手術前后NLR水平(，n=30)

組別 治療前 治療1個月后 t值 P值實驗組 2.59±1.19 2.14±0.93 3.097 0.005對照組 2.76±1.09 2.30±0.64 2.937 0.006

3 討論

目前手術切除治療肝癌仍是臨床上首選的治療方案。但對于大部分老年患者來說，其肝臟儲備功能差且往往合并高血壓、冠心病、糖尿病等多種疾病，自身條件差，手術切除損傷較大，術后恢復周期長，而影響生活質量。肝癌RFA創傷小、實施安全簡便且療效確切。已有多組文獻報道，對于直徑小于3 cm的肝癌，RFA 療效確切，甚至可與手術切除相當〔2，6〕。PEIT 是一種局部治療方法，通過超聲引導細針穿刺直至腫瘤病灶注入無水酒精，使腫瘤組織壞死，治療創傷小、安全、可靠，同時無水酒精可以導致血管的栓塞〔7，8〕。已有報道聯合RFA、PEIT兩種微創治療方法來治療肝癌，安全、可靠，且能最大程度的使腫瘤滅活，提高RFA徹底消融率。但治療老年肝癌的臨床研究鮮有報道。

本研究表明聯合治療與單一RFA治療肝癌相比CR率明顯較高，療效更好。原因可能為:①先注射無水酒精，由于無水酒精氣化過程中局部溫度不再上升，后行RFA時延遲了電極針周圍組織的炭化，促進熱能的傳播，進而提高消融效果;②PEI后行RFA，RFA術中的高溫使細胞膜的通透性增加，提高酒精彌散度，可以提高無水酒精在瘤體內的彌散度，使腫瘤邊緣壞死更徹底;③RFA對于靠近膽囊、結腸、較大動脈血管、膈肌等危險部位的病灶存在熱損傷風險，而無水乙醇對于病灶的部位一般無特殊要求，二者聯合應用治療肝癌，可以相互補充不足，使治療更安全、徹底〔9～11〕。

本文顯示實驗組及對照組術后不良反應發生率差異無統計學意義。患者術后有短暫的肝損傷，但經過內科積極對癥治療后，肝功能可恢復，遠期來看聯合無水酒精注射治療肝癌，并未明顯加重肝臟的損傷。聯合治療未加重機體及肝臟的負擔。這對于不宜或不愿接受外科切除的老年肝癌患者來說，具有很大的現實意義。

肝臟在人體中參與免疫調節〔12〕。在肝癌進展的過程中產生及釋放較多的抑癌因子，抑制機體免疫〔13〕，而機體免疫力對肝癌患者的預后及生存具有重要的意義。中性粒細胞與腫瘤、感染等所致機體炎癥反應密切相關。淋巴細胞與機體的免疫反應有關。NLR升高由中性粒細胞的相對升高和(或)淋巴細胞的相對降低所致。NLR升高表明炎癥向著促進腫瘤發展的方向移動，同時進一步表明肝癌患者預后差，NLR 可反映腫瘤發展過程的動態平衡〔14，15〕。

有研究表明RFA術后破壞腫瘤細胞，使機體免疫功能得到改善〔16～21〕。認為RFA術后殘瘤腫瘤組織產生炎癥反應導致中性粒細胞增多和免疫損傷導致淋巴細胞減少，都會導致NLR升高。患者的遠期生存療效較差。而RFA術后CR，壞死的腫瘤組織誘導機體免疫反應致淋巴細胞增多，NLR降低，提示遠期生存療效較好。故NLR可作為一項評估肝癌患者手術前后免疫狀態的一項指標，協助評估微創治療術后肝癌的預后。本研究結果顯示，兩組NLR水平均降低，分析其原因可能為:①兩種治療殺死腫瘤細胞，解除了腫瘤細胞所致的免疫抑制;②壞死的腫瘤組織誘導特異性T細胞的產生，提高機體免疫功能;③RFA使溫度升高，改善局部病灶微環境，減輕抗腫瘤免疫抑制，進而會提高免疫力;④熱療生成應激性蛋白-熱休克蛋白，激活機體的免疫系統，提高免疫功能〔22～27〕。本研究免疫功能指標變化結果顯示RFA+PEIT與單一RFA治療肝癌有助于改善免疫抑制狀態，同時抑制炎癥反應，對于老年肝癌患者預后及生存有重要意義。

老年肝癌患者肝臟儲備功能差，多合并心肺功能不全，麻醉劑、手術切除風險高，局部RFA聯合PEIT治療可作為首選方法。