肝硬化門靜脈高壓形成機制及TIPS治療新進展

趙艷玲 郭應興 馬存凱 馬俊

【摘要】肝硬化是由多種原因引起的，以肝組織彌漫纖維化、假小葉形成和再生結節為組織學特征的進行性慢性肝病，臨床以門靜脈高壓和肝功能減退為特征，常并發消化道出血、肝性腦病等；消化道出血是門靜脈高壓癥最主要的并發癥，是肝硬化門靜脈高壓患者死亡的主要原因。TIPS（經頸靜脈肝內門腔分流術，transjugular intrahepatic portosystemic shunt）能積極預防上消化道出血，減少患者出血的風險、提高生存率、改善預后有重要意義。本文對肝硬化門靜脈高壓形成機制及TIPS治療新進展作一綜述。

【關鍵詞】肝硬化；門靜脈高壓；介入治療

【中圖分類號】R657.3+4 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2018.30..02

門靜脈高壓（portal hypertension，PHT）常導致食管胃底靜脈曲張出血、腹水、脾大、脾功能亢進、肝腎綜合征等，被認為是繼病因之后的推動肝功能減退的重要病理生理環節，是肝硬化的主要死因之一。但隨著醫療水平不斷發展，肝硬化門靜脈高壓的治療已由傳統的開腹賁門周圍血管離斷術及脾臟切除術，已轉向微創的經頸靜脈肝內門體靜脈支架置入術及部分脾動脈栓塞術，使患者損傷最小，且能良好的治療肝硬化門靜脈高壓并發癥。

1 門靜脈高壓形成的機制

門靜脈高壓（portal hypertension，PHT）因其病因復雜，致病因素較多，形成機制尚不明確，但根據國內外相關研究及報道，目前公認的主要有三大學說，即“后向血流學說（backward flow theory）”、“前向血流學說（forward flow theory）”和“液遞物質學說（humoral mechanism theory）”[1]。

1.1 后向血流學說

肝竇是相鄰肝板之間的腔隙，是肝小葉內血液流通的管道，因肝竇的通透性較大，利于肝細胞與血流之間進行物質交換，且肝竇內皮細胞與肝細胞之間有一狹窄間隙，稱竇周間隙（Disse腔），是肝細胞與血漿之間進行物質交換的場所，當炎癥等致病因素長期刺激下，肝細胞變性、壞死及纖維組織增生，正常的肝小葉被假小葉所取代，肝內結締組織廣泛增生，肝血竇閉塞或竇周纖維化，且假小葉壓迫小葉下靜脈使肝竇內血液流出受阻，并肝內肝動脈小分支與門靜脈小分支形成異常吻合支[2]，這些竇前性、竇中性、竇后性的原因，使門靜脈血液回流受阻，從而加重門靜脈系統壓力，促進門靜脈高壓的形成[3]。

1.2 前向血流學說

門靜脈由脾靜脈及腸系膜上靜脈匯合而成，當持續性門靜脈高壓時，脾靜脈壓力增高，繼而引起脾靜脈增寬，機體代償性脾功能亢進，臨床主要表現為血三系降低（即白細胞、血小板、紅細胞降低），為暫時性緩解門靜脈壓力，使平時閉合的門-腔系統間的交通支重新開放，與腔靜脈系統之間形成側枝循環，使門靜脈血流入腔靜脈，最后回流至心臟，隨著肝硬化病情不斷的進展，門靜脈壓力持續增高，使血容量增加、外周動脈擴張，在二者的作用下，啟動高動力循環狀態，而其是門靜脈高壓持續的關鍵[4-5]。

1.3 液遞物質學說

近年來隨著醫療水平不斷提高，不少專家及學者認為，當肝硬化失代償期時，肝功能減低，肝臟對某些調節血管收縮及舒張因子的滅活功能減低，并且隨著側枝循環的建立，部分因子隨側枝循環無法進入肝臟滅活，引起正常血管收縮和舒張之間的生理平衡被打破，而這部分無法滅活的液遞物質因子在體內不斷增多，導致全身及內臟血流動力學的改變[6]。

1.3.1 NO、ET對血流動力學的影響

正常情況下，肝星形細胞（hepatic stellate cells，HSC）緊貼著內皮細胞（sinusoildal endothelial cells，SEC），HSC的收縮功能調節肝竇內循環，從而影響肝臟的血流分布及門靜脈的壓力。目前已知NO是擴血管最強的因子，而ET-1是收縮血管最強的因子，二者對肝臟血液循環發揮著重要作用[7]。當肝臟受損后，肝竇內Kuffer細胞產生多種細胞因子，使肝星形細胞（hepatic stellate cells，HSC）活化，星形細胞通過自分泌，和/或旁分泌的形式產生一氧化氮（NO）及內皮素（ET-1）。研究表明，由于肝硬化患者體內內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide syn-thase，eNOS）激活，NO的釋放增多，引起內臟血管擴張，致門靜脈血流增多，從而參與了高動力循環的形成。ET-1可使肝血竇收縮，使肝血竇變狹窄，并且肝硬化時，肝臟對ET-1的滅活能力降低，ET-1過度產生，促使HSC進一步活化，使HSC內蛋白合成增加收縮能力增強，并且膠原纖維合成增加，大量沉積于竇周間隙，形成肝纖維化，肝內血流受阻，阻力增高，加重門靜脈壓力[8-10]。

1.3.2 VEGF對血流動力學的影響

VEGF是促血管生成的重要因子。作為體內最大的代謝性器官，肝臟組織對低氧、缺血十分敏感。研究表明，HIF-1作為低氧敏感轉錄調節因子[11]，在低氧狀態下，PI3K-Akt-mTOR 信號通路激活[12]，HIF-1的表達上調，促進更多血管生成因子的表達，參與新生血管的形成，而VEGF作為重要的靶基因，也參與新生血管的形成[13]。因肝內血管功能及結構紊亂，肝細胞長期處于低氧狀態，機體為改善自身細胞組織的缺氧狀態，就會通過血管生成而改善。另門靜脈高壓時，使胃腸道、脾臟等臟器血液流出受阻，繼而HIF刺激側枝循環血管生成并開放[14]，促進內臟高阻力循環形成，持續或加劇門靜脈壓力。

隨著醫療水平的不斷被進展，人們對肝硬化門靜脈高壓的形成的機制，從組織學到細胞學的認識，直到今天分子水平的認識，使我們對疾病的認識更加深入、全面，但各種血管因子之間的聯系及相互作用，錯綜復雜，對于其具體的調節機制及信號通路轉導致PHT的過程，需要更深一步的研究及探討。

2 Tips治療門靜脈高壓的進展

食管胃底靜脈曲張出血是肝硬化門靜脈高壓最嚴重的并發癥之一，出血率及死亡率高，嚴重危及患者生命。自1990年德國Richter 等報道經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS），可建立有效的門體分流道，降低門靜脈壓力，同時栓塞曲張靜脈，降低出血風險，對于藥物及內鏡下治療上消化道出血無效的患者，可作為首選治療。并且TIPS對于PHT引起的頑固性腹水、脾功能亢進、門脈高壓性胃病、肝性胸水等并發癥的治療均有良好的效果。既往TIPS術后所致血管支架狹窄、支架狹窄后再出血、肝性腦病等術后并發癥的發生率較高，但隨著近年來隨著TIPS技術不斷的提升，材料不斷的改進，有效減少這些并發癥的發生率，使該技術在PHT中的應用在臨床中得到廣泛的應用。

2.1 確定肝靜脈、門靜脈系統空間關系

TIPS技術成功與否，主要取決于肝靜脈的分支與門靜脈之間的空間關系，選擇最佳的穿刺角度，建立良好的分流道，可避免術后嚴重并發癥。肝硬化門靜脈高壓患者，因肝硬化導致肝內結節再生，肝靜脈走形異常，并肝門部或肝內門靜脈分支部分或完全阻塞后，門靜脈海綿樣變，或因肝臟萎縮，使門靜脈分叉上移，或因大量腹水肝臟位置改變等多種因素，使肝門靜脈系統空間結構發生改變，都會影響穿刺的定位及分流道的建立。因此術前行相關影像學檢查，可清楚了解肝臟形態及肝門靜脈的空間關系及二者的血管情況等，良好的術前準備，是手術成功與否的關鍵之一。常規行多普勒超聲技術（doppler ultrasound，DUS），可明確肝臟的形態、大小，了解門靜脈的管徑、血流速度、門靜脈是否有血栓形成、肝靜脈的通常情況、管徑大小等，并且顯示門靜脈與肝靜脈的走形及空間位置，但由于操作者的技術水平及患者胃腸道積氣等因素，對判斷準確的位置關系有一定的影響[15]；而CT血管成像（CT angiography，CTA），通過平掃及增強掃描，并且通過軟件重建，獲取血管三維成像，更能準確的反應肝靜脈、門靜脈、下腔靜脈之間的空間關系，并且還可以清晰的顯現門靜脈側枝循環的狀況、并且為分流道的建立及曲張靜脈的栓塞提供詳細的解剖信息[16]；而隨著影像技術的發展，近年來有學者通過實時三維超聲（RT3D-US）行肝內血管成像，為TIPS的穿刺點以及分流道的建立提供影像學依據，并且已在臨床中開始應用[17]；并有學者通過三維路圖引導TIPS，該技術主要通過血管造影對靶血管進行重建，并且獲得三維血管圖像，后對三維圖像進行旋轉，選擇合適的角度，建立分流道[18]。總之隨著影像技術不斷發展，越來越多的技術會為術前評估肝門靜脈系統空間關系提供依據，使穿刺成功率越來越高，患者在穿刺過程中損傷最小，術后并發癥發生率越低的趨勢發展。

2.2 肝門靜脈的穿刺與分流道的建立

從穿刺的角度上來說，肝靜脈穿刺門靜脈右支更為容易些，但結合血流動力學及術后并發癥的發生，門靜脈左支更有優勢。門靜脈最主要的兩大屬支是脾靜脈及腸系膜上靜脈，脾靜脈吸收脾動脈分布區域的靜脈血外，還收集腸系膜下靜脈血，而腸系膜上靜脈收集十二指腸至結腸左曲之間腸管的血。而從門靜脈系統內的血流動力學的角度來說，來自腸系膜上靜脈和脾靜脈的血在門靜脈匯合后未充分混勻，腸系膜上靜脈的血進入門靜脈右支，脾靜脈的血進入門靜脈的左支，由此可見，如若行右支穿刺，術后肝性腦病、肝性脊髓病的發生率高[19]；另從解剖角度上來說，門靜脈由其屬支匯合后，其走形式斜向右上，也就是說門靜脈在肝內的主要兩大分支右支走形有一定的角度，而左支的走形較為順直，如行右支穿刺道的建立，分流道曲折，狹窄段形成血栓或分流道阻塞等；并且從肝臟的供血來講，門靜脈左支占80%，分流道建立后肝臟組織缺血，肝功能受損較大，由此綜上所述，肝門靜脈的穿刺以左支更好[20]。而不少學者提出新的手術方式，經皮經肝門-腔靜脈分流術（percutaneous transhepatic portacaval shunt，PTPS），其是傳統TIPS的逆過程，由門靜脈左支直接穿刺肝段下腔靜脈，該術式的主要優勢就是避免誤穿肝外靜脈引起出血，且術后肝性腦病的發生率低。

3 小 結

綜上所述，對于PHT形成最主要的機制就是門靜脈血流動力學的改變，而防治PHT的關鍵就是明確導致血流動力學改變的具體原因，因此進一步深入研究各種血管因子之間的相互作用，及引起的相關組織學上的改變，對PHT的診治具有重大意義；而對于PHT的治療首選TIPS，而TIPS技術不斷的改進與提升、輔助穿刺技術不斷的完善、并且使用材料不斷的更新，TIPS治療PTH所致的上消化道出血、頑固性腹水等并發癥，且術后肝性腦病等并發癥的治療，會得到越好的改善，使更多患者從中受益。

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本文編輯：趙小龍