洛鉑聯合雷替曲塞介入治療對胃腸道腫瘤肝轉移患者療效及血清腫瘤標志物的影響

陳作欣

[摘要] 目的 研究洛鉑聯合雷替曲塞介入治療對胃腸道腫瘤肝轉移患者療效及血清腫瘤標志物的影響。方法 便利選取2016年11月—2017年11月該院收治的胃腸道腫瘤肝轉移患者76例，隨機將其分為對照組和研究組，各38例。對照組予以洛鉑聯合氟尿嘧啶介入治療，研究組予以洛鉑聯合雷替曲塞介入治療。比較兩組近期療效、不良反應，同時比較兩組治療前后血清腫瘤標志物水平。結果 研究組近期療效（50.00%）明顯高于對照組（26.32%）（χ2=4.52，P=0.03）；治療后，研究組CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1水平[（15.18±4.16）U/mL、（22.09±6.48）U/L、（13.43±5.18）U/mL、（1.06±0.19）U/mL]均明顯低于對照組[（32.08±6.11）U/mL、（64.07±12.51）U/L、（31.81±8.31）U/mL、（3.08±0.96）U/mL]（t=14.09、18.02、11.28、12.90，P<0.05）]；此外，兩組骨髓抑制、消化道反應等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 洛鉑聯合雷替曲塞介入治療胃腸道腫瘤肝轉移療效優于洛鉑聯合氟脲嘧啶，前者可有效調節血清腫瘤標志物表達水平，但兩者不良反應無明顯差異。

[關鍵詞] 洛鉑；雷替曲塞；介入治療；胃腸道腫瘤肝轉移

[中圖分類號] R735 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）10（b）-0030-03

[Abstract] Objective To study the effect of interventional treatment with lobaplatin and raltitrexate on the efficacy and serum tumor markers in patients with liver metastases from gastrointestinal cancer. Methods Seventy-six patients with liver metastases from gastrointestinal cancer admitted to the hospital from November 2016 to November 2017 were randomly divided into control group and study group， 38 cases each. The control group was treated with lobaplatin combined with fluorouracil， and the study group was treated with lobaplatin plus raltitrexed. The short-term efficacy， toxicity and side effects of the two groups were compared， and serum tumor markers were compared before and after treatment. Results The short-term efficacy of the study group （50.00%） was significantly higher than that of the control group （26.32%） （χ2=4.52， P=0.03）. After treatment， the study group CA19-9， TPS， CA125， Cyfra21-1 levels[（15.18±4.16）U/mL，（22.09±6.48）U/L，（13.43±5.18）U/mL，（1.06±0.19）U/mL]were significantly lower than the control group[（32.08±6.11）U/mL，（64.07±12.51）U/L，（31.81±8.31）U/mL，（3.08±0.96）U/mL]（t=14.09， 18.02， 11.28， 12.90， P<0.05）. In addition， there was no significant difference in the incidence of toxic and side effects such as myelosuppression and digestive tract reaction between the two groups （P>0.05）. Conclusion The efficacy of lobaplatin combined with raltitrexed in the treatment of liver metastases from gastrointestinal tumors is superior to that of lobaplatin combined with fluorouracil. The former can effectively regulate the expression of serum tumor markers， but there is no significant difference between the two.

[Key words] Lobaplatin； Raltitrexed； Interventional therapy； Gastrointestinal tumor liver metastasis

肝臟是胃腸道惡性腫瘤最常見的轉移器官，腫瘤肝轉移發生率高達50%，且多數患者確診時已失去手術機會[1]。近年來，介入治療在肝轉移瘤的治療上取得了顯著進展，其不僅能提高腫瘤部位藥物濃度，亦可減輕藥物全身不良反應，有利于患者生存期的提高。洛鉑為第三代鉑類化療藥物，具有水溶性好，抗瘤譜廣、抗瘤活性強及不良反應低等諸多特點，對人食管癌、乳腺癌和小細胞肺癌等均具較好的抗腫瘤效果[2]。雷替曲塞屬特異性胸苷酸合成酶抑制劑，在治療腸癌及腸癌肝轉移中取得不錯療效，同時其與傳統化療藥物（氟尿嘧啶）相比，具有更高的抗腫瘤活性，且毒性小，應用方便[3]。目前尚缺乏洛鉑聯合雷替曲塞介入治療對胃腸道腫瘤肝轉移的相關研究，故該研究就于2016年11月—2017年11月對76例胃腸道腫瘤肝轉移患者治療效果進行追蹤和對比研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利選取該院接受治療的76例胃腸道腫瘤肝轉移患者作為研究對象，納入標準[4]：①經過臨床病理組織或者MRI掃描確診為胃腸道腫瘤肝轉移者；②至少存在1個CT或MRI可測量病灶；③即往未使用過洛鉑或雷替曲塞藥物治療者；④患者均自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①伴有嚴重活動性胃腸出血及凝血功能障礙者；②合并心肝腎等重要臟器功能障礙者；③預計生存時間短于半年者。隨機將研究對象分為對照組和研究組，每組38例。研究組中男23例，女15例；年齡45～70歲，平均年齡為（52.98±6.45）歲；TNM分期：ⅢB期22例，Ⅳ期16例；腫瘤類型：腺癌20例，黏液腺癌18例。對照組中男22例，女16例；年齡48～69歲，平均年齡為（51.34±6.29）歲；TNM分期：ⅢB期20例，Ⅳ期18例；腫瘤類型：腺癌21例，黏液腺癌17例。經檢驗，兩組一般資料差異無統計學意義（P>0.05），故具可比性。

1.2 方法

經股動脈穿刺造影，了解患者肝臟轉移瘤的具體血供情況，再選擇插管至肝固有動脈造影，明確腫瘤數目、染色程度，根據轉移瘤的具體部位和血管行走方向來選擇合適的藥物。對照組：予氟尿嘧啶1.0 g（國藥準字H21021858），灌注前30 min靜脈滴注亞葉酸鈣（300 mg）；研究組：予3 mg/m2雷替曲塞（國藥準字H20090325）。兩組灌注完畢后均予50 mg/m2洛鉑（國藥準字H20090325）與3～20 mL碘化油乳化栓塞腫瘤供血動脈，腫瘤供血動脈均需要分別栓塞化療，達到最大化截斷血流作用，同時血供豐富者加用明膠海綿或Embosphere微球栓塞。治療中嚴密監測生命體征，予以止吐等對癥處理。

1.3 觀察指標

①比較兩組近期療效；②比較兩組血清糖類抗原125（CA125）、組織多肽特異性抗原（TPS）、細胞角蛋白19片段抗原21-1（Cyfra21-1）及糖類抗原19-9（CA19-9）等血清細胞因子水平；③觀察兩組治療期間骨髓抑制、消化道反應等毒副反應情況，參照WHO毒性反應分級標準觀察評價分為0～Ⅳ級。

1.4 療效判定

參考WHO制定的實體腫瘤可測量病變評價[5]，分為：①完全緩解（CR）：經治療后全部病灶消失，且無新病灶出現，至少維持1個月；②部分緩解（PR）：治療后病灶明顯改善，腫瘤最大徑之和縮小≥30%，并且至少維持1個月；③穩定（SD）：腫瘤病灶有所改善，但其最大徑之和減小或增大未在PR與PD范圍內；④進展（PD）：治療3個月后，腫瘤最大徑之和較治療前相比增加≥20%，或出現新病灶。疾病控制率=（CR+PR）/總例數×100.00%。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以（%）表示，率的比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

對照組總有效率為26.32%，研究組50.00%，研究組顯著高于對照組（χ2=4.52，P=0.03）。見表1。

2.2 兩組血清腫瘤標志物比較

治療前，兩組CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1水平比較組間均差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1水平均較治療前出現明顯降低，且研究組均明顯低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組不良反應比較

兩組骨髓抑制、消化道反應等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），多數為Ⅰ～Ⅱ級，無Ⅳ級不良反應發生，且經針對性治療后明顯改善，無并發癥導致的死亡。見表3。

3 討論

轉移是消化系統惡性腫瘤發展的終末階段，且由于消化道血流主要匯入門靜脈，腫瘤細胞可循脈入肝，因此肝臟是其血源性轉移最好發的部位。目前，臨床上對胃腸道腫瘤篩查及診治的重視程度均不斷提升，但目前尚沒有統一治療方案，故在胃腸道腫瘤患者中應用效果更佳的治療手段已成為研究重點之一。介入治療方法是一種微創手術，與傳統靜脈化療方式相比有明顯的藥代動力學優勢，且具有損傷小、近期療效顯著、并發癥少、易于重復等特點。隨著局部介入治療技術的發展，以及新型化療藥物的應用，胃腸道腫瘤肝轉移的治療效果較前得到了顯著提高[6]。

洛鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物，可有效阻礙腫瘤細胞DNA復制和轉錄的過程，從而干擾其周期運行，起到抑制腫瘤進展的作用。有研究顯示，在相同藥物濃度（0.1 mm/L）情況下，洛鉑較順鉑具有更強抗腫瘤生物學活性，且其治療指數等于或高于順鉑和卡鉑。雷替曲塞是一種喹唑啉葉酸鹽類似物，其能夠通過主動運輸進入細胞內，快速代謝成一系列聚合谷氨酸，且這些代謝物比母藥發揮更強的酶抑制作用，進而發揮抑制細胞DNA合成的作用。此外，這些這些代謝物能潴留在細胞內，不用繼續給藥即可長時間發揮抗腫瘤作用。目前，雷替曲塞常被用于治療各類惡性腫瘤，但關于洛鉑聯合雷替曲塞介入治療胃腸道腫瘤肝轉移療效及安全性尚缺乏足夠文獻支持。該研究結果顯示，研究組近期療效（50.00%）明顯高于對照組（26.32%） （P<0.05）；兩組骨髓抑制、消化道反應等不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），且未見Ⅳ級不良反應發生，無并發癥導致的死亡，提示洛鉑聯合雷替曲塞介入治療胃腸道腫瘤肝轉移療效確切，并且不良反應輕。張曉前等[7]研究顯示，洛鉑聯合氟尿嘧啶治療胃腸道腫瘤肝轉移的臨床療效為38.3%（23/60），與該文結果比較明顯較低，該研究認為原因可能為該研究將氟尿嘧啶替換為雷替曲塞，提高了整體療效。CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1等是臨床常見的血清腫瘤標志物[8]，其中CA19-9是一種高度特異性的消化道腫瘤相關抗原，其表達量與腫瘤發生發展的程度呈正相關，是獨立于其他消化道腫瘤危險因子判斷胃癌的重要指標；TPS在正常組織細胞中低表達，但在消化道腫瘤組織中具較高表達，故TPS可作為判斷腫瘤惡性程度的一個預測因子；CA125是肺癌、子宮內膜癌等多種癌癥的血清腫瘤標志物，近年來亦逐漸應用于消化道腫瘤的早期診斷、治療效果及預后的判斷，隨腫瘤細胞的分化或轉移，其含量有逐漸升高趨勢。Cyfra21-1是一種存在于腫瘤上皮細胞中的蛋白抗原，隨消化道腫瘤的進展，Cyfra21-1在腫瘤組織中表達明顯上調。該研究中研究組CA19-9、TPS、CA125、Cyfra21-1水平[（15.18±4.16）U/mL、（22.09±6.48）U/L、（13.43±5.18）U/mL、（1.06±0.19）U/mL]均明顯低于對照組[（32.08±6.11）U/mL、（64.07±12.51）U/L、（31.81±8.31）U/mL、（3.08±0.96）U/mL]（P<0.05），提示聯合治療可有效下調上述血清腫瘤標志物表達，究其原因可能為洛鉑聯合雷替曲塞可產生協同效應，共同對疾病轉歸產生積極作用。

綜上所述，洛鉑聯合雷替曲塞介入治療胃腸道腫瘤肝轉移療效顯著，可有效調節血清腫瘤標志物表達水平，且患者不良反應輕，值得臨床推廣。

[參考文獻]

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[7] 張曉前， 苑天文. 洛鉑與順鉑聯合氟尿嘧啶在胃腸道腫瘤肝轉移介入治療中的比較分析[J]. 中國藥物與臨床， 2016， 16（6）：902-905.

[8] 崔建蓉， 崔瑩. 介入治療局部晚期宮頸癌患者的臨床應用效果觀察[J].海南醫學院學報， 2016， 22（4）：367-369.

（收稿日期：2018-07-18）