丹梔逍遙散聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療肝郁化火型失眠臨床研究

嚴(yán)年文，黃蘇萍

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122）

失眠主要是指患者對(duì)睡眠的時(shí)間和（或）睡眠的質(zhì)量不滿意，并且影響到白天社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)［1］。失眠患者常常服用鎮(zhèn)靜催眠藥物，往往容易形成依賴，且藥物副作用大，所以尋求治療效果好、副作用小、不成癮的治療方法是我們醫(yī)務(wù)人員和患者共同愿望。中藥常常具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用，而且不良反應(yīng)少，具有廣闊的前景。因此，本研究選取丹梔逍遙散聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療肝郁化火型失眠患者，探索聯(lián)合治療失眠可能的作用機(jī)制，為臨床優(yōu)化失眠的治療方案提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南（2017 版）》［1］中失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照 《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：中醫(yī)病證部分》［2］中肝郁化火證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：不寐多夢(mèng)，甚至徹夜不眠，急躁易怒，伴有頭暈頭脹，不思飲食，口干而苦，便秘溲赤，目赤耳鳴，舌紅苔黃，脈弦而數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 符合上述診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～80周歲，性別不限；③ 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）7 個(gè)因子成分的累計(jì)分＞7 分［3］；④ 患者自愿，并簽署知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 職業(yè)駕駛員、高空作業(yè)者；②妊娠期、哺乳期婦女；③ 近一周內(nèi)服用中藥和鎮(zhèn)靜安神類西藥者；④ 具有重要臟器損傷、血液系統(tǒng)異常或影響其生活質(zhì)量的嚴(yán)重疾病者，如艾滋病、腫瘤、肝腎功能異常；⑤ 有酒精或藥物濫用史的疑似者或確定者；⑥對(duì)知情同意理解不充分的精神障礙者；⑦具有降低入組的可能或使入組復(fù)雜化的其他病變者，如智能下降；⑧ 對(duì)研究藥物過(guò)敏者；⑨入組前三個(gè)月內(nèi)參加或正在參加其他藥物臨床研究的受試者；⑩ 體內(nèi)有植入刺激器或植入物者，如電子耳蝸、心腦起搏器、PCI術(shù)后、金屬。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) ① 患者依從性差，未按醫(yī)囑進(jìn)行治療者；②在治療過(guò)程中患者或者患者家屬要求自行退出者。

1.6 一般資料 選取2016年3月—2017年10月于福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院腦病科住院的患者肝郁化火型失眠患者66例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為rTMS組32例、聯(lián)合組34例。rTMS組男11例，女 21例，平均年齡（45.21±9.57）歲，平均病程（90.57±50.13） d；聯(lián)合組男 10例，女 24例，平均年齡（43.78±8.32）歲，平均病程（98.31±47.69） d。2組性別、年齡及病程方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 rTMS組 予rTMS治療，刺激部位：左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)；刺激頻率：1 Hz；刺激強(qiáng)度：80%MT；刺激時(shí)間：5 s；刺激個(gè)數(shù)：50；間歇時(shí)間：35 s；重復(fù)次數(shù)：22。單次治療時(shí)間：15 min。每日1次，5 d為1個(gè)療程，療程期間休息2 d，共治療2個(gè)療程。

2.1.2 聯(lián)合組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合丹梔逍遙散治療。藥物組成：柴胡12 g，白芍15 g，當(dāng)歸6 g，茯苓 15 g，白術(shù) 9 g，薄荷 9 g，牡丹皮 9 g，梔子9 g，均由福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一調(diào)制代煎，1劑代煎成2袋，每袋150 mL，早晚餐后半小時(shí)各溫服1袋，5 d為1個(gè)療程，療程期間休息2 d，共治療2個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 PQIS評(píng)分 7分為界值，正常睡眠，總分＜7分；失眠，總分＞7 分［3］。

2.2.2 中醫(yī)證候積分量化表 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［4］中醫(yī)證候積分評(píng)分方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)分。

2.2.3 神經(jīng)遞質(zhì) 2組患者于治療前后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血 5 mL，3000 r／min離心 10 min后留取血清，統(tǒng)一保存于超低溫冰箱，采用ELISA法檢測(cè)血5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）及去甲腎上腺素（NE）水平。

2.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照 《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］制定。① 臨床痊愈：癥狀體征積分減少≥95%；② 顯效：70%≤癥狀體征積分減少＜95%；③有效：30%≤癥狀體征積分減少＜70%；④ 無(wú)效：癥狀體征積分減少＜30%。

癥狀體征積分減少／%＝（治療前總積分－治療后總積分）／治療前總積分×100%

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布用（s）表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間有效率比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。

3 結(jié) 果

3.1 2組治療前后PSQI評(píng)分比較 見表1。

表1 2組治療前后PSQI評(píng)分比較（±s） 分

表1 2組治療前后PSQI評(píng)分比較（±s） 分

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與 rTMS 組比較，2） P＜0.05。

組別rTMS組聯(lián)合組n 32 34治療前15.03±1.13 14.66±1.03治療后10.42±1.371）9.76±1.241）2）

3.2 2組治療前后血5-HT、DA及NE水平比較見表2。

表2 2組治療前后血5-HT、DA及NE水平比較（±s）nmol／L

表2 2組治療前后血5-HT、DA及NE水平比較（±s）nmol／L

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與 rTMS 組比較，2） P＜0.05。

組別rTMS組聯(lián)合組n 32 34時(shí)間治療前治療后治療前治療后5-HT 489.98±108.72 601.34±99.891）491.39±110.45 726.29±101.531）2）DA 500.54±45.76 420.79±40.741）512.43±50.35 410.56±38.891）2）NE 4.15±0.43 3.54±0.271）4.31±0.35 3.09±0.311）2）

3.3 2組療效比較 見表3。

表3 2組療效比較（n，%）

4 討論

失眠屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“不寐”范疇，病因病機(jī)十分復(fù)雜，《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“憂愁者，氣閉塞而不行……驚則心無(wú)所倚，神無(wú)所歸，慮無(wú)所定，故氣亂矣”。可見失眠的發(fā)生與情志密切相關(guān)。臨床上出現(xiàn)失眠的患者，常常伴有情緒異常和精神刺激，這主要多與肝的功能緊密相聯(lián)。因此，臨床上臨證施治當(dāng)從肝論治，結(jié)合臟腑氣血辨證，兼顧調(diào)理其他臟腑，故應(yīng)用疏肝解郁、清熱安神之法，予丹梔逍遙散治療失眠。

丹梔逍遙散出自明·薛己編撰的 《內(nèi)科摘要》，源自《太平惠民和劑局方》的逍遙散，加牡丹皮、梔子組成，以疏肝清熱、健脾養(yǎng)血為組方原則，通過(guò)養(yǎng)肝體而助肝用，使肝氣機(jī)調(diào)暢。此經(jīng)典名方常常用于治療肝郁，方中以柴胡為君藥，具有疏肝解郁、調(diào)暢氣機(jī)的功效。白芍滋養(yǎng)肝陰，當(dāng)歸養(yǎng)肝血活血，共為臣藥，二味合用，養(yǎng)肝體而柔陰，以助其升發(fā)疏散的功能，兼具有防治柴胡疏泄太過(guò)。白術(shù)、茯苓、甘草健脾益氣，與生姜、薄荷共為佐藥，使運(yùn)化有權(quán)，營(yíng)血有源，兼溫中和胃，以防寒涼損傷脾胃，薄荷少許，助柴胡疏散肝郁遏之熱氣。甘草調(diào)和藥性，兼為使藥之用。肝郁血虛日久，生熱化火，加牡丹皮、炒山梔增強(qiáng)疏肝清熱的作用。

Jouvet［6］實(shí)驗(yàn)顯示，腦內(nèi) NE 能神經(jīng)元與 5-HT介質(zhì)共同參與調(diào)控睡眠-覺醒的作用；當(dāng)腦內(nèi)NE水平升高時(shí)，降低5-HT水平，可引起覺醒，縮短N(yùn)REM睡眠的時(shí)間；相反，腦內(nèi)NE水平降低時(shí)，升高5-HT水平，可導(dǎo)致嗜睡，增加睡眠時(shí)間及深度。研究認(rèn)為睡眠覺醒與腦內(nèi)DA神經(jīng)元興奮性關(guān)系密切［7］。rTMS利用時(shí)變磁場(chǎng)在大腦皮質(zhì)中產(chǎn)生感應(yīng)電流，進(jìn)而改變神經(jīng)細(xì)胞的動(dòng)作電位，以此來(lái)影響腦內(nèi)代謝和神經(jīng)電活動(dòng)的生物刺激過(guò)程［8］，主要通過(guò)改變刺激頻率，雙向調(diào)節(jié)大腦興奮與抑制功能之間的平衡［9］，從而改善局部腦血流，調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)因子的表達(dá)，而達(dá)到保護(hù)腦組織、促進(jìn)神經(jīng)功能康復(fù)［10］。

本研究結(jié)果顯示，丹梔逍遙散聯(lián)合rTMS治療可顯著降低PSQI評(píng)分、血漿DA、NE水平，并且提高5-HT水平，使中醫(yī)證候明顯改善，主觀感受明顯減少，睡眠情況改善，情緒及日間功能狀態(tài)好轉(zhuǎn)，療效高于rTMS組。丹梔逍遙散治療肝郁化火型失眠的臨床療效穩(wěn)定、安全性好。除丹梔逍遙散作用外，這可能與rTMS通過(guò)調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性，參與機(jī)體氣機(jī)升降，從而改善中醫(yī)證候，這與鄭重等［11］提出增高或降低同側(cè)半球運(yùn)動(dòng)皮層興奮性的效應(yīng)與人體氣機(jī)左升右降方向一致的理論不謀而和。

綜上所述，丹梔逍遙散聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療肝郁化火型失眠的療效顯著，大大提高睡眠質(zhì)量，且不良反應(yīng)少，值得臨床運(yùn)用。