兒童特異性皮炎診斷治療相關分析

陳國有 劉志寶 胡海濤 孫學志 廉明明 劉金成

摘要：特異性皮炎是兒童比較常見的慢性炎癥性皮膚疾病。本文通過對近年的診斷和治療及標志物的發現進行分析，對相關的診斷和治療的新進展進行總結，以期待為疾病的治療及藥物開發提出參考性建議。

關鍵詞：特異性皮炎 兒童 診斷 標志物

特異性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）是一種慢性皮膚病。具有復發性，炎癥性的特點，主要影響兒童。然而，AD可以持續到成年期或在成人直接啟動[1]。一直以來，特異性皮炎是現代皮膚病學中最具挑戰性的難題之一。現在，AD已被認為是一種嚴重影響公眾健康的疾病。

一、診斷及分類

（一）診斷標準

特應性皮炎診斷標準有國際Williams標準[2]及在1980 年Hanifin和Rajka提出的標準。

（二）分類

血清 IgE 水平高低與病癥嚴重程度密切相關[3]。根據臨床實際特應性皮炎分成內源性和外源性兩個亞型。內源性特應性皮炎（intrinsic type of atopic der-matitis）患者沒有呼吸道癥狀，血清總IgE水平和特應性IgE的水平沒有顯著升高，也沒有過敏反應的相關證據，又稱非IgE相關型特應性皮炎。外源性特應性皮炎（extrin-sic type of atopic dermatitis）卻可以測出許多特異性IgE，血清總IgE水平也顯著升高，稱IgE 相關型特應性皮炎。

二、發病機制

（一）血清及組織免疫學

免疫學的異常在患者的外周血中被發現，例如：“活性失衡的TH細胞，增高的磷酸二酯酶（PDE），升高的 IgE、異常升高的總體T細胞，增多的嗜酸粒細胞（EOS）等”[4]，這些都加劇炎癥因子的產生。ScarponiC研究發現：“Th2型和Th1型細胞因子與AD的發生有密切關系”[5]，炎癥皮膚中這些細胞因子在不同時期的表達水平是顯著不同的，具體而言：“AD急性期是以Th2型明顯增強，慢性期則是以Th1型反應為主；在鼠表皮致敏AD模型中證實，搔抓會誘導Th1型向Th2型轉化”[6]。“PDE促進cAMP代謝，使得體內PGE2增多，PGE2會顯著抑制Th1細胞反應，增強Th2細胞產生IL-4等細胞因子， Thl/Th2平衡最終失調，誘發產生AD”[7]，這可能是AD患者血中和皮膚組織中PDE活力較高的原因。

在AD患者炎癥細胞的浸潤中，lgE受體的影響是多方面的。在病理的初級階段，“像朗格漢斯細胞（LCs）、巨噬細胞等的抗原遞呈細胞會捕獲變應原將其遞呈給TH2細胞，TH2細胞再誘導lgE的產生，經過酶作用后產生IL-2， 激活T細胞，產生快速的直接的排斥反應，現象是患者會呈現瘙癢與紅斑的特征，整個過程大約在發病15～60分鐘內發生”[4]。3、4小時以后，一系列IgE依賴的遲發反應（LPR） 會發生，原因是腫瘤壞死因子和IL-12的不斷釋放。高表達的IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF也會發生。“由lgE依賴的LPR所介導的T細胞反應是屬于Th2型。當變應原與肥大細胞攜帶的特異性lgE作用后，5-TH、組胺和白三烯會被釋放，患者會出項急性瘙癢、紅斑及丘疹的現象”[7]。

葡萄球菌在大多數AD患者皮損中會被檢測到，是通過“釋放超抗原滲入炎癥皮膚中并刺激真皮中的郎格漢斯細胞或巨噬細胞產生IL-1、TNF-α、IL-12， T細胞被誘導活化增殖，誘導嗜堿粒細胞和肥大細胞脫顆粒，釋放組胺，加重瘙癢等癥狀”[4]。此外，被葡萄球菌釋放的腸毒素B，還可誘導紅斑和硬化。通過檢測發現血清中由EOS脫顆粒產生的堿性蛋白明顯增高，也說明了EOS參與了AD的發病過程。

（二）變應原的發現

研究表明，食物過敏是AD發病的重要原因。雞蛋、花生、大豆、牛奶和小麥等等都是食物變應原，其中雞蛋和牛奶最為常見，也是嬰幼兒最早接觸的食物。部分南方地區蝦蟹、貝類也是較常見的變應原。嬰幼兒時胃腸道功能發育沒有完善，過敏的機會也較大。年齡增長后，對吸入物的過敏逐漸增加。春秋季節的花草樹木的花粉也是比較常見的變應原。南方，像廣州地區的粉塵螨、屋塵螨是常見的變應原[8]。如果有的居民喜歡養寵物的話，兒童有機會會與喜歡的寵物如貓、狗接觸，摟抱，這些寵物身上的東西也成為某些患者可能的變應原。

（三）新靶點的發現

有研究報道微小RNA（miRNA） 前體區域基因單核苷酸多態性（SNP） 與兒童特異性皮炎易感性的關系， 得出hsa-mir-146a rs2910164 CC基因型可能增加兒童AD的發病風險[9]。我們的研究也發現白三烯B4、前列腺素、結合膽汁酸等的差異代謝產物與炎癥反應和膽汁酸代謝有關，而且進一步發現特異性皮炎IgE高的患者肉堿、游離脂肪酸、乳酸等升高，表現為能量代謝紊亂；而在IgE正常的患者中發現氨基酸代謝異常和細胞色素P450環氧酶代謝物水平升高[10]。

三、治療

我們根據引起特異性皮炎原因不同對癥治療，“對于嬰兒期的AD患兒，尋找食物的變應原，避免接觸，進行飲食指導；對于3歲以上的 AD 患兒，多注意環境衛生，盡量避免接觸吸入性的變應原，必要時進行脫敏治療”[8]。一般常規治療方法，酮替芬片 0.5 mg/次，2次/d，凡士林乳膏外用； 他克莫司軟膏 0.03%，2次/d 治療； 根據病情調整治療周期[11]。經10篇文獻，4251例患者Meta分析結果顯示，吡美莫司乳膏治療兒童特異性皮炎具有良好療效及安全性[12]。在30例濕熱蘊結型兒童期特異性皮炎的治療過程中，發現清熱利濕宣肺湯具有較好的臨床療效，方藥組成見文獻報道[13]。

從應用保濕劑，局部免疫調節劑，局部麻醉劑，離子通道抑制劑到全身免疫調節劑，以及能夠減少神經超敏的口服藥物都進行嘗試治療[14]。ASC-外泌體被報道是一種可治療AD的前景性的無細胞的治療方式[15]。

四、結語

鑒于兒童特應性皮炎的病因多方面的，最近研究也闡明多個潛在的治療靶點。我們還將審查現有的治療方案以及參照最新研究結果調整思路，完善方案。特應性皮炎的復雜炎癥分子觸發互動的揭示為進一步了解兒童AD的發病機制和尋找潛在的生物標志物提供了新的視角，為兒童AD的個性化治療提供了新的參考。

參考文獻：

[1]薛慧，李軍娜，張煥珍，等.398例特應性皮炎患兒血清IgE檢測結果分析[J].中國藥物與臨床，2016，（09）：1315-1317.

[2]蔣瀟瀟.外用他克莫司治療特異性皮炎[J].廣州醫藥，2008，（06）：6-9.

[3]尚金星，張玉平，孟昭影，等.特應性皮炎的病因與發病學[J].醫學研究雜志，2008，（11）：119-121.

[4]陳謹萍，李軍，金盛華，等.兒童特應性皮炎204例血清變應原檢測結果分析[J].中國中西醫結合皮膚性病學雜志，2010，（02）：117-118.

[5]蘇潔慧，李群山，劉麗芬，等.微小RNA前體區域基因多態與兒童特異性皮炎易感性的關聯研究[J].湖北科技學院學報（醫學版），2014，（02）：96-99.

[6]鄭義輝，陳廣源，歐陽小容.兒童特應性皮炎發病危險因素分析及早期健康教育干預研究[J].齊齊哈爾醫學院學報，2015，（21）：3165-3166.

[7]馮尚克.吡美莫司乳膏治療兒童特異性皮炎療效和安全性的Meta分析[J].廣西醫學，2016，（05）：674-677.

[8]歐陽政潔，李博，羅龍輝，等.清熱利濕宣肺湯治療濕熱蘊結型兒童期特異性皮炎30例總結[J].湖南中醫雜志，2017，（03）：16-18.

（基金項目：黑龍江省教育廳項目：《基于代謝組學方法尋找特異性皮炎患者血清中的標物》，基金號：12541542。作者單位：[1]陳國有、廉明明、劉金成，哈爾濱醫科大學大慶校區；[2]劉志寶，大慶油田總醫院；[3]胡海濤、孫學志，大慶市食品藥品監督管理局。）