系統性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓診治共識

楊旭燕 胡 鈴偵

楊旭燕，博士，主任醫師，浙江大學醫學院附屬第二醫院風濕免疫科副主任、浙江省醫學會風濕病學分會副主任委員、浙江省醫學會變態反應學分會副主任委員、浙江省醫師協會風濕病學分會副會長、浙江省醫師協會內科學分會常務委員、中國醫師協會風濕病學會骨質疏松學組委員、海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫病學專業委員會常務委員、海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫病學專業委員會（浙江分會）候任主任委員。曾先后到美國南加州大學、賓夕法尼亞大學做訪問學者。多年來從事自身免疫性疾病的臨床和基礎研究，主要研究方向為系統性紅斑狼瘡的免疫學發病機制。主持國家自然科學基金、浙江省自然科學基金、浙江省科技計劃等多項科研項目。在《JR heum at ol》《Aut oi m m un R ev》《JC l i n Im m unol》等國際期刊發表論文多篇。主編《臨床免疫學進展》一書。

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematous，SLE）是一種以多器官系統受累和多種自身抗體陽性為主要特征的系統性自身免疫性疾病。肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一種累及到肺部小血管的疾病，其根本特點是肺循環阻力的不斷增加，最終導致肺動脈壓力升高以及右心功能衰竭。北京協和醫院對其25年間的住院死亡患者進行分析發現，1986—2005年感染、狼瘡腦病和狼瘡腎炎是SLE的三大最常見死亡原因，而2006—2012年，PAH取代狼瘡腎炎成為SLE的第三大死亡原因[1]。同時，與西方國家不同，在我國結締組織病（connective tissue disease，CTD）相關性的PAH（CTD-PAH）中，系統性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓（SLEPAH）發病率最高（49%），而且SLE-PAH患者的死亡率也顯著高于其他SLE患者[2]。為此，國家風濕病數據中心與中國系統性紅斑狼瘡研究協作組（CSTAR）組織了國內風濕科、心內科、呼吸科和影像科等多學科專家依據國際及我國的臨床診治經驗和證據，于2015年1月制定了《中國成人系統性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓診治共識》[3]。本文將對這一共識作一述評。

1 發病機制

SLE導致肺動脈壓力增高的原因和發病機制非常復雜，尚未完全闡明，目前認為主要包括以下4點。

1.1 肺血管內皮細胞功能異常 SLE患者內皮細胞受損，可以導致血管的收縮與舒張因子如內皮素、前列環素、一氧化氮（NO）間的不平衡，從而導致PAH。但目前導致SLE患者的內皮細胞損傷進而引起肺血管重塑的因素尚不明確[4]。

1.2 炎癥與免疫機制 在CTD-PAH中，已發現在血管周圍有巨噬細胞與淋巴細胞的浸潤，并且這種炎癥模式已經在叢狀病變和肺部感染引起的其他血管病變中得到證實[5]。因此，炎癥機制被認為可能在SLE-PAH發病機制中起到作用[4]。此外，SLE-PAH患者肺動脈中存在各種自身抗體，如抗內皮細胞抗體、抗核抗體、抗核糖核蛋白抗體、抗磷脂抗體及其他一些免疫介質[6]。且一些病例報道顯示免疫抑制治療可有效降低SLE-PAH患者的PAH[7-8]。

1.3 肺栓塞 研究表明，肺血管血栓的形成與心臟瓣膜贅生物脫落等引起的肺栓塞是繼發性SLE-PAH的重要發病機制。SLE患者抗磷脂抗體的異常增高、天然抗凝血機制的下調、PLT與纖維蛋白原濃度的上調都促進了血栓的形成[9]。

1.4 肺間質纖維化 長期的炎性刺激與缺血缺氧，導致肺組織成纖維細胞增加，從而導致肺組織纖維化。嚴重肺間質纖維化將導致肺血管床容量減少，肺循環壓力增加，從而引起繼發性SLE-PAH[10-11]。

2 臨床特點

SLE-PHA臨床表現主要包括SLE本身的表現和PAH的表現兩個方面。PAH的臨床表現與原發性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary artery hypertension，IPAH）十分相似，早期主要表現為活動耐量下降、呼吸困難、咯血等，逐漸出現呼吸困難癥狀加重，甚至右心功能不全、反復暈厥等。臨床上如果出現不能解釋的呼吸困難都應考慮PAH的可能，部分不典型患者早期還可僅僅表現為干咳，運動后惡心、嘔吐。它的體征包括左側胸骨旁抬舉感、肺動脈瓣第二心音亢進、分裂，劍突下心音增強；胸骨左緣第二肋間收縮期噴射性雜音；肺動脈明顯擴張時，可出現肺動脈瓣關閉不全的舒張早期反流性雜音；右室擴張時，胸骨左緣第四肋間聞及三尖瓣全收縮期反流性雜音，吸氣時增強。晚期右心衰竭者可見頸靜脈充盈、肝臟腫大、外周水腫、腹水及肢端發冷。輔助檢查中，可出現氨基末端B型腦鈉肽前體水平升高與右心室功能受損嚴重程度成正比、肺功能檢查顯示一氧化碳彌散率（diffusing capacity for carbon monoxide，DLCO）下降、超聲心動圖顯示右心擴大、右心功能不全等表現。胸部高分辨CT可顯示相關間質性肺病或肺靜脈閉塞。

3 早期診斷

如何早期發現PAH在SLE中的表現，進而對PAH進行早期診斷和干預治療，是影響SLE-PAH預后的重要因素。SLE-PAH的早期診斷分為兩個層面：首先，在PAH的亞臨床期，即患者尚無明顯臨床癥狀時，需要對SLE高危患者進行規律隨診和有效篩查。如SLE同時伴有抗磷脂抗體綜合征，處于妊娠前或妊娠期的患者應當特別注意其患PAH的可能性[4]。同時，推薦對雖無PAH癥狀，但是病情活動的SLE患者（尤其存在心包炎、胸膜炎時），或存在抗核糖核蛋白抗體陽性和/或雷諾現象的患者行PAH篩查，并依據其病情活動與癥狀行規律篩查[3]。也有少數研究報道了其他與SLE-PAH相關的預測因子，如抗血管內皮細胞抗體[12]，升高的血清內皮素[13]等。其次，在PAH的臨床期，即患者已出現心悸、活動后氣短等癥狀，確診PAH后，重視SLE的其他臨床表現以進一步確診SLE。因為在SLE-PAH中，早期聯合強化SLE治療可改善SLE-PAH預后[14]。

3.1 SLE-PAH的診斷標準 SLE-PAH的診斷應符合1997年美國風濕病學會制定的SLE診斷標準，同時符合PAH的診斷標準。右心導管檢查（right heart catheterization，RHC）是PAH診斷的金標準，確診PAH必須依靠RHC。但是在目前的臨床實踐中，國內開展比例相對不高，硬件缺乏、學科間合作不夠、患者對檢查的畏懼感和相對較貴的檢查費用都是妨礙RHC普及的重要因素。與IPAH類似，目前對于SLE-PAH的最普遍的診斷流程是依據歐洲心臟病及呼吸病協會（ESC/ERS）的PAH診斷治療指南[15]進行，其對于PAH的診斷主要基于癥狀及超聲心動圖。采納的篩查手段主要如下。

3.1.1 心臟超聲檢查 經胸壁超聲心動圖（TTE）篩查PAH是公認的無創傷性檢查方法。國際推薦TTE疑診PAH的標準：三尖瓣最大反流速度（TRV）＞2.8m/s，肺動脈收縮壓（PASP）＞36mmHg；同時提示PAH的征象還包括：右房室擴大、室間隔形狀及功能異常、右室壁增厚及主肺動脈擴張等。

3.1.2 肺功能檢查 彌散功能：DLCO下降；通氣功能：用力肺活量（forced vital capacity，FVC）正常；DLCO 呈下降趨勢，且FVC/DLCO升高（尤其是FVC/DLCO＞1.6），應警惕PAH的可能。

3.1.3 RHC RHC是PAH診斷的金標準，建議在所有疑似PAH患者中使用RHC以確診，確定嚴重程度并排除左側心臟疾病[16]。在靜息狀態下，RHC發現平均肺動脈壓（mPAP）≥3.3kPa，肺血管阻力（PVR）≥3個 Wood單位，且毛細血管楔壓≤2kPa的狀態，即為PAH。

3.2 SLE-PAH的鑒別診斷 確診SLE-PAH后還需要鑒別其為原發性或繼發性，如SLE繼發的抗磷脂抗體綜合征；SLE并發肺間質病或淋巴細胞細支氣管炎；SLE合并瓣膜病變肺動脈狹窄或肺靜脈閉塞病等病因導致PAH。

4 治療

4.1 治療目標 最大程度地改善患者的預后，提高患者的生活質量；短期目標就是延緩臨床惡化的時間。推薦雙重達標：SLE病情緩解和PAH的臨床達標。特別需強調的是要避免僅憑肺動脈壓力的變化判斷治療是否達標，應當個體化評判，將PAH作為SLE系統受累的一部分進行全面的綜合評估。

4.2 原發病SLE治療 原發病SLE治療對改善和穩定PAH的病情至關重要：（1）SLE活動而PAH未達標：積極的誘導緩解治療，大劑量糖皮質激素，免疫抑制劑可選擇環磷酰胺（CTX）、霉酚酸酯（MMF）等。（2）SLE 緩解且PAH已達標：維持緩解治療，小劑量糖皮質激素，免疫抑制劑選擇可長期應用的MMF、硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）或羥氯喹（HCQ）等。（3）SLE活動而PAH已達標：兼顧SLE其他受累系統的病情，中到大劑量糖皮質激素，免疫抑制劑可考慮CTX、MMF或AZA。（4）SLE緩解而PAH未達標：SLE維持緩解治療的基礎上加強PAH的治療。

4.3 PAH治療 PAH治療包括一般治療、肺血管擴張治療和其他治療。因為缺乏SLE-PAH患者的治療試驗研究，目前SLE-PAH治療主要依據IPAH的試驗研究結果制定。

4.3.1 一般治療 包括吸氧、利尿、抗凝、強心，這是針對所有SLE-PAH未達標患者的基礎治療，如PAH已持續達標則可考慮逐漸減停相關治療。當PaO2持續＜8kPa（60mmHg）或動脈血氧飽和度＜91%時，建議持續吸氧以維持PaO2＞8kPa。利尿劑的選擇與劑量應由醫師根據患者個體化情況制定，但需監測其腎功能和血液生化指標。口服抗凝藥物可考慮根據個體特異性單獨使用，但應注意其溶血傾向（Ⅱb，c）[17-18]。目前已經證實PAH患者使用地高辛可急性改善心輸出量，但其長期給藥的療效還未知。

4.3.2 肺血管擴張治療 （1）鈣通道阻滯劑（CCBs）：研究報道＜1%的長期服用CCBs的CTD-PAH患者，癥狀可以得到改善[19]，因此SLE-PAH患者可嘗試使用CCBs并隨訪，但需要視改善情況決定是否長期使用。（2）內皮素受體拮抗劑：內皮素-1通過與肺血管平滑肌細胞的內皮素受體結合而發揮血管收縮劑和促有絲分裂作用。拮抗劑如安倍生坦、波生坦、馬西替坦等均可改善PAH癥狀。（3）5型磷酸二酯酶抑制劑和鳥苷酸環化酶激動劑：抑制環磷酸鳥苷（cGMP）降解5型磷酸二酯酶，可通過NO/cGMP途徑引起血管舒張。西地那非、他達那非和伐地那非3種5型磷酸二酯酶抑制劑均可引起顯著的肺血管舒張。（4）前列環素類似物和前列腺素受體激動劑:前列環素主要由內皮細胞產生并誘導所有血管床的有效血管舒張。貝前列素、依前列醇、伊洛前列醇等可有效改善患者的運動能力或血流動力學。對于單一靶向藥物無效或病情危重時，可以考慮以2種甚至3種藥物聯合使用。

4.3.3 其他治療 肺移植術（經充分藥物治療仍療效不佳者）與球囊房間隔造口術（姑息性治療手段或肺移植前的過渡性治療措施）[16]。

5 預后

PAH的病因不同，對其預后的影響也有很大不同[20]。PAH診斷時的WHO功能分級[21]和6分鐘步行測試[22]是IPAH生存的有力預測因子。Chow等[23]對23項觀察性研究進行系統回顧發現，升高的PASP、雷諾現象、血小板減少癥、妊娠、肺血管炎、抗心磷脂抗體、叢狀病變、血栓形成和感染均與SLE-PAH患者生存率下降有關，而狼瘡疾病活動度、腎炎和中樞神經系統疾病則與SLE-PAH患者生存率無關。在我國的一項隊列研究中，SLE-PAH患者l、3、5年生存率分別為 87.1%、79.1%和62.9%[24]。另外，主動護理與聯合PAH靶向治療可提高重癥SLE-PAH患者的短期生存率[25]。

總之，PAH是SLE患者的嚴重并發癥之一，預后很差。早期診斷、早期治療是改善SLE患者預后的關鍵，強調在SLE基礎疾病的治療上合理選用PAH靶向治療藥物。