類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不同疾病活動(dòng)度下骨代謝指標(biāo)的變化

王鑫 俞鐘明 孫佳穎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)受累為主的多系統(tǒng)性自身免疫性疾病。RA患者早期表現(xiàn)為手關(guān)節(jié)的骨質(zhì)疏松（osteopprpsos，OP），隨著病情進(jìn)展，RA患者OP和骨折發(fā)生率明顯升高，而骨折又會(huì)導(dǎo)致壓力性潰瘍、墜積性肺炎、肌肉萎縮等疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。本研究采用ELISA法測(cè)定RA患者血清骨鈣素（bone gla protein，BGP）、25羥維生素D[25（OH）D]、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）、骨特異性堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）、抗酒石酸酸性磷酸酶異構(gòu)體5b（tartrate resistant acid phosphatase 5b，TRACP-5b）等骨代謝指標(biāo)，并利用雙能X線吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）測(cè)定 RA 患者骨密度（bone mineral density，BMD）。根據(jù)疾病活動(dòng)度評(píng)分（disease activity score in 28 joints，DAS28）評(píng)估 RA 患者的疾病活動(dòng)度，分析不同疾病活動(dòng)度下RA患者骨代謝指標(biāo)的變化情況，為探討RA引起OP的機(jī)制及治療提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年9月至2017年9月在本院風(fēng)濕免疫科就診的RA患者100例（RA組），男24例，女76 例；年齡 22～87（59.16±12.85）歲；病程 2 周～40 年，中位病程 48（13.5，144）個(gè)月；DAS28 為 1.79～8.09（5.19±1.28）分。根據(jù)DAS28將RA組患者分為不同疾病活動(dòng)度3個(gè)亞組：DAS28＜3.2分為病情穩(wěn)定及低度活動(dòng)度組 8例，DAS28 3.2～5.1分為中度活動(dòng)度組 42例，DAS28＞5.1分為重度活動(dòng)度組50例。所有患者均符合1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/2009年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟的RA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他風(fēng)濕性疾病；（2）合并高血壓、糖尿病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)或減退癥、嚴(yán)重的皮膚疾病、心腦血管疾病以及嚴(yán)重的胃腸疾病等；（3）血液學(xué)指標(biāo)異常：WBC＜4×109/L或 PLT＜100×109/L；（4）肝轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、血肌酐升高＞1.5倍標(biāo)準(zhǔn)值；（5）感染、腫瘤等引起的關(guān)節(jié)疼痛；（6）短期內(nèi)（3個(gè)月）曾服用鈣劑、維生素D、雌激素或糖皮質(zhì)激素。選取同期本院健康體檢者60例作為健康對(duì)照組，男13例，女47例；年齡31～88（60.9±10.48）歲。兩組性別和年齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 指標(biāo)測(cè)量 RA患者入院時(shí)均測(cè)量身高、體重。禁食過夜12h以上，空腹采集靜脈血，測(cè)定血常規(guī)、生化全套、ESR等。采用ELISA法檢測(cè)RA患者血清BGP、25（OH）D、OPN、BALP、TRACP-5b 等骨代謝指標(biāo)。

1.2.2 BMD測(cè)定 采用美國GE公司的Lunar Prodigy型雙能X線骨密度測(cè)量儀測(cè)定BMD。參照OP推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，如有1個(gè)及以上部位BMD值低于正常同性別峰值1.0個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差則診斷為骨量減少，低于正常同性別峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差診斷為OP。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA組和健康對(duì)照組ESR、C反應(yīng)蛋白（CRP）、骨代謝指標(biāo)比較 RA組患者血清 ESR、CRP、BGP、OPN、BALP、TRACP-5b水平均較健康對(duì)照組升高，血清25（OH）D水平較健康對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表 1。

表1 RA組和健康對(duì)照組ESR、CRP、骨代謝指標(biāo)比較

2.2 不同疾病活動(dòng)度亞組RA患者一般資料、ESR、CRP比較 不同疾病活動(dòng)度亞組患者ESR、CRP比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。重度活動(dòng)度組患者ESR、CRP較中度活動(dòng)度組和病情穩(wěn)定及低度活動(dòng)度組均升高，中度活動(dòng)度組患者CRP較病情穩(wěn)定及低度活動(dòng)度組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。不同疾病活動(dòng)度亞組患者性別、年齡和病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表 2。

2.3 不同疾病活動(dòng)度亞組RA患者OP和骨量減少發(fā)生率比較 RA患者OP發(fā)生率為32.00%，骨量減少發(fā)生率為52.00%。不同疾病活動(dòng)度亞組患者OP和骨量減少發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見表3。

表2 不同疾病活動(dòng)度亞組RA患者一般資料、ESR、CRP比較

表3 不同疾病活動(dòng)度亞組RA患者OP和骨量減少發(fā)生率比較[例（%）]

2.4 不同疾病活動(dòng)度亞組RA患者骨代謝指標(biāo)比較不同疾病活動(dòng)度亞組患者血清 BGP、OPN、BALP、TRACP-5b水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。血清BGP、OPN、BALP、TRACP-5b 水平均較中度活動(dòng)度組升高，重度活動(dòng)度組患者血清OPN、BALP、TRACP-5b水平均較病情穩(wěn)定及低度活動(dòng)度組升高，中度活動(dòng)度組患者血清OPN水平較病情穩(wěn)定及低度活動(dòng)度組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。不同疾病活動(dòng)度亞組患者血清25（OH）D水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 不同疾病活動(dòng)度亞組RA患者骨代謝指標(biāo)比較

2.5 RA患者DAS28與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性 RA患者 DAS28 與血清 BGP、OPN、BALP、TRACP-5b 均呈正相關(guān)（r=0.345、0.403、0.408 和 0.454，均P＜0.05），與血清 25（OH）D 水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.237，P＜0.05）。

3 討論

RA是一種多關(guān)節(jié)受累的慢性、侵襲性自身免疫性疾病，可引起關(guān)節(jié)破壞和骨侵蝕。目前認(rèn)為在RA疾病過程各個(gè)階段都會(huì)發(fā)生OP[3]，而OP又會(huì)加重RA關(guān)節(jié)及骨的損壞。本研究顯示RA患者OP發(fā)生率為32.00%，骨量減少發(fā)生率為52.00%，與國內(nèi)其他研究相同[4]，再次證明RA患者存在較高OP發(fā)生率。

RA引起OP的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前研究認(rèn)為骨代謝中成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的異常反應(yīng)起重要作用[5-6]。BGP、25（OH）D、OPN、BALP、TRACP-5b 是反映骨代謝情況較為特異的指標(biāo)，在OP各階段均出現(xiàn)相應(yīng)變化[7]。BGP是成骨細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的一種非膠原蛋白，具有骨代謝調(diào)節(jié)激素的作用，可以反映成骨細(xì)胞活性和骨形成情況，動(dòng)態(tài)評(píng)估OP的治療效果[8]。多數(shù)情況下，血清BGP和BALP水平呈正相關(guān)。BALP是成骨細(xì)胞表面的一種糖蛋白，在成骨過程中提供羥基磷酸灰石沉積必須的磷酸，并能水解焦磷酸鹽促進(jìn)骨的礦化，利于骨形成，成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)時(shí)BALP分泌增加[9]。本研究RA患者血清BGP、BALP水平均高于健康對(duì)照組，與Terpos等[10]研究結(jié)果相同，表明RA患者骨轉(zhuǎn)換率增高，骨形成增加，可能與RA在骨破壞同時(shí)引起代償性骨形成增加有關(guān)。但劉紅春等[11]研究發(fā)現(xiàn)RA患者治療前血清BGP水平低于對(duì)照組。出現(xiàn)上述情況，可能與病例選擇、用藥因素及患者年齡、性別等有關(guān)。有關(guān)RA患者血清BALP水平的研究較少，Momohara等[12]研究顯示不同年齡段RA患者血清BALP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但該研究未將RA患者血清BALP水平與正常對(duì)照組進(jìn)行比較。25（OH）D是一種內(nèi)源性類固醇衍生物，研究顯示維生素D除了維持鈣磷平衡，還有調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用。而25（OH）D是維生素D在血液中主要運(yùn)輸形成，25（OH）D是目前評(píng)估維生素D的主要指標(biāo)。本研究顯示RA患者血清25（OH）D較正常對(duì)照組降低，與楊孝兵等[13]研究結(jié)果相似。OPN是一種磷酸化糖蛋白，在骨、腎及皮膚組織表達(dá)較多，可以通過促進(jìn)血管發(fā)生和誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡對(duì)關(guān)節(jié)軟骨破壞起到重要作用。OPN還被認(rèn)為是一種潛在的促炎性細(xì)胞因子，能促進(jìn)輔助性T細(xì)胞（Th）1免疫反應(yīng)、抑制Th2免疫反應(yīng)，一些炎癥因子能夠使OPN表達(dá)增高，OPN已被證實(shí)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等多種免疫性疾病中含量明顯升高[14]。本研究發(fā)現(xiàn)RA患者血清OPN水平增高，且血清OPN水平與DAS28呈正相關(guān)，提示RA炎癥活動(dòng)促使血清OPN水平升高，使破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)。TRACP-5b主要由破骨細(xì)胞分泌，是一個(gè)高效、高靈敏度、高差異性反映破骨細(xì)胞活性及骨吸收狀況的指標(biāo)，且不受TRACP-5a（主要來源于活化巨噬細(xì)胞）或其他磷酸酶干擾，因此，測(cè)定血清TRACP-5b水平可反映骨吸收率[15]。本研究發(fā)現(xiàn)RA患者血清TRACP-5b水平較健康對(duì)照組升高，提示RA患者存在破骨細(xì)胞代謝異常。

本研究顯示RA患者骨代謝存在異常，影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞代謝，引起OP發(fā)生率明顯升高。目前研究認(rèn)為在RA并發(fā)OP患者中，核因子κB受體活化因子/核因子κB受體活化因子配體和巨噬細(xì)胞集落刺激因子起到主要作用，它們可以通過促進(jìn)破骨細(xì)胞分化引起OP[16]。此外，炎癥因子同樣對(duì)骨代謝有重要作用，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17 等，這些炎癥因子不僅可以形成炎癥，而且可以反過來激活骨質(zhì)退化，阻斷骨重建。DAS28是RA患者病情活動(dòng)的一個(gè)綜合評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，可以客觀評(píng)估疾病活動(dòng)度。本研究發(fā)現(xiàn)不同疾病活動(dòng)度組患者血清 BGP、OPN、BALP、TRACP-5b 水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。重度活動(dòng)度組患者血清OPN、BALP、TRACP-5b水平較中度活動(dòng)度組和病情穩(wěn)定及低度活動(dòng)度組均升高，說明高疾病活動(dòng)度患者的炎癥風(fēng)暴對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響，使破骨細(xì)胞代謝增強(qiáng)；重度活動(dòng)度組患者血清BGP水平較中度活動(dòng)度組升高，說明成骨細(xì)胞同樣存在代謝異常，提示骨轉(zhuǎn)換率增高。此外，DAS28與血清BGP、OPN、BALP、TRACP-5b水平均呈正相關(guān)，與血清25（OH）D水平呈負(fù)相關(guān)，反映RA疾病活動(dòng)度越高，骨代謝越活躍。

本研究證明RA患者存在骨代謝異常，不同疾病活動(dòng)度患者骨代謝指標(biāo)存在差異，說明RA疾病活動(dòng)可能是引起OP的重要因素，盡早控制RA病情進(jìn)展可以預(yù)防OP的發(fā)生。此外，血清BGP、OPN、BALP、TRACP-5b水平與DAS28均呈正相關(guān)，這些指標(biāo)不僅可以反映骨代謝情況，而且可以為評(píng)估RA疾病活動(dòng)提供參考。