益氣補腎方對早期糖尿病腎病患者血清hs-CRP、FIB、CysC的影響

劉 濤，馮 雪，翟曉玲，高 智，王建華

(湖北省武漢市中醫醫院，湖北 武漢 430014)

糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)是糖尿病嚴重的微血管并發癥之一，早期起病隱匿，緩慢進展，一旦進入大量蛋白尿期，腎功能損害的速度加快，且不可逆轉。因此，DN早期防治極為重要，也是臨床工作的難點。DN的發病機制涉及高糖導致代謝紊亂等多個方面，炎癥反應和凝血功能異常是推動DN進展的兩個重要因素[1-2]。現代醫學研究證實，在西藥控制血糖基礎上，配合中醫藥治療有助于提高DN治療效果[3]。本研究觀察了我院經驗方益氣補腎方治療早期DN微量白蛋白尿患者療效及對炎癥指標血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、凝血功能指標纖維蛋白原(FIB)及早期腎損害指標半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CysC)的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1診斷標準

1.1.1西醫診斷標準 按WHO診斷分類標準(1999)確診的2型糖尿病。DN診斷按照國際公認的Mogensen診斷分期標準[4]，早期DN即Mogensen分期的Ⅲ期[診斷標準:出現持續性微量白蛋白尿(30～300 mg/24 h)或UAER在20～200 μg/min]。同時排除原發性高血壓、心力衰竭、泌尿系感染、酮癥酸中毒等引起尿白蛋白增加的因素。

1.1.2中醫辨證標準 按照中華中醫藥學會腎病分會制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準》[5]，證屬脾腎氣虛證者,伴或不伴瘀血征象。主癥:小便頻數或清長，或渾濁如脂膏，納呆，疲乏;次癥:面色蒼白，腰膝酸軟，或少尿，肢體水腫; 舌脈:舌淡胖、苔薄白，脈細帶滑無力。符合DN西醫診斷標準，并具備以上主癥2項，次癥2項，同時符合以上之舌象、脈象，即可確診為DN脾腎氣虛證。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準 ①符合西醫DN Ⅲ期診斷診斷，且符合中醫脾腎氣虛證標準；②空腹血糖(FPG)≤7.8 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≤11.1 mmol/L,病情穩定2周以上；③血壓<140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);④腎功能正常；⑤曾用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、ARB類藥物者需停用1個月以上。

1.2.2排除標準 ①近1個月內有糖尿病酮癥酸中毒及泌尿系感染者；②合并心腦血管、 肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病者；③因患有精神病未能合作者；④癌癥患者；⑤過敏體質或對本制劑藥物組成成分過敏者；⑥妊娠或哺乳期婦女，或準備妊娠者；⑦近1個月內參加其他臨床試驗的患者。

1.3一般資料 按上述標準從2014年9月—2016年9月在本院診治的DN患者中選擇符合條件者60例進行研究，隨機分為2組：治療組30例，男17例，女13例；年齡(50.1±17.2)歲；病程5～18年。對照組30例，男15例，女15例；年齡(50.9±16.8)歲；病程4～19年。2組患者性別、年齡、病程比較差異均無統計學意義(P均>0.05),具有可比性。

1.4治療方法 2組均給予基礎治療，包括：①糖尿病教育。②糖尿病飲食及優質低蛋白飲食。③嚴格控制血糖：選用口服降糖藥物或注射胰島素使受試者在整個試驗過程中FPG<7.8 mmol/L，2hPG<11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)<8%。④降壓：均服用替米沙坦片(規格：20 mg/片，海南賽立克藥業有限公司，國藥準字H20051172)20 mg，每日1次；血壓仍高者加用鈣離子拮抗劑、利尿劑等其他藥物控制血壓。治療組在對照組基礎上加服中藥益氣補腎方(黃芪20 g、當歸10 g、白術10 g、黨參15 g、淫羊藿15 g、茯苓15 g、積雪草10 g、川芎10 g、丹參15 g、菟絲子10 g、金櫻子10 g、芡實10 g、山藥10 g、山茱萸10 g、甘草6 g)。由本院制劑室統一水煎，每劑中藥水煎成200 mL藥液，每日1劑，每日2次分服。2組均治療12周，每2周隨訪1次，12周后檢測各項指標，評價療效。

1.5觀察指標 全自動生化分析儀測定2組治療前后24 h尿微量白蛋白定量(24hUAE)、FPG、HbA1c、血清肌酐(SCr)等。全自動血凝分析儀Glauss法測定FIB水平；免疫比濁法測定hs-CRP、CysC水平。

1.6療效評價標準 參照中華中醫藥學會腎病分會制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準》[4]制定。顯效:臨床癥狀消失，尿白蛋白排泄率降至正常或下降1/2以上，血糖、HbA1c在正常范圍，腎功能指標正常。有效:臨床癥狀較治療前好轉，尿白蛋白排泄率下降不足1/2，血糖、HbA1c有所下降，但未達到顯效范圍，腎功能指標正常。無效:臨床癥狀未改善或惡化，實驗室指標無變化或升高。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 治療后治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后FPG、HbA1c、SCr水平比較 2組治療后FPG、HbA1c水平無明顯變化(P均>0.05)；2組治療后SCr水平均有相對下降趨勢，但差異無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后FPG、HbA1c、SCr比較

2.32組治療前后24 hUAE、FIB、hs-CRP、CysC比較 2組治療后24 h UAE、FIB、hs-CRP、CysC水平均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且治療組較對照組改善更顯著(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后24 hUAE、FIB、hs-CRP、CysC比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

隨著糖尿病發生率的增加，糖尿病已成為我國慢性腎臟病的主要原因之一。一般人群中，糖尿病相關腎臟損傷所占比高于腎小球腎炎慢性腎臟病(1.23% vs 0.91%)[6]，我國的DN防治任務日趨繁重。早期診斷及干預可延緩DN進展，從而有利于提高患者生活質量，降低病死率。SCr是腎功能檢測的常用指標，但早期腎損害出現時變化并不明顯。CysC由有核細胞產生后，可以自由通過腎小球，在腎小管重吸收并降解，幾乎不受其他生理因素影響，被認為是能夠評價腎小球功能的理想標志物。DN微量白蛋白尿期，盡管患者SCr還沒有明顯變化，但血清CysC已出現明顯升高，能更敏感地反映DN的早期腎功能損害情況[7]。本研究亦證實CysC是反映DN早期腎損害的理想標志物，可作為藥物治療早期DN的監測指標。

炎癥反應是DN持續發展的關鍵因素之一[1]，炎癥細胞因子水平異常升高與機體腎功能損傷有密切關系。DN患者體內的固有免疫系統被激活，釋放各種炎癥因子，損傷腎小球內皮細胞，受損的細胞釋放促炎蛋白，進一步加重炎癥反應[8]。此外，體內的抗凝活性也因此減弱，內皮細胞受損導致膜上血栓調節蛋白減少而抗凝活性下降，由此所引起的高凝狀態進一步加重炎癥反應，加速腎功能惡化[10]。CRP可直接或間接介導腎臟血管內皮細胞和系膜細胞損傷,促進DN的發生和發展，hs-CRP能在低水平上能更好地反映炎癥的存在，是機體存在亞臨床炎癥的標志之一[9]。FIB是肝臟合成的體內一種重要的凝血因子，能夠影響血小板聚集和血管內皮細胞功能，引起血管內皮損傷，其增高使血漿和全血黏稠度增高，利于腎小球內微血栓的形成，是反映凝血亢進和纖溶活力下降的指標。在2型糖尿病患者，高水平FIB可能是發生DN的危險因素和尿蛋白進展的預測指標[10]。本研究觀察到早期DN患者hs-CRP、FIB水平均明顯增高。

早期DN屬于中醫學“消渴”“尿濁”范疇。筆者認為，早期DN病位主要在脾，可累及于腎，病機為脾氣虧虛，脾氣虛無以固攝精微，精微無法正常輸布于全身，加之脾不升清，腎氣不固，故精微滲漏而化為尿濁。此外，血瘀貫穿DN的病程始終。在眾多中醫古籍中均有消渴病血瘀證表現描述，并有現代醫學研究予以證實[11]。故而以健脾益腎攝精、活血滲濕利水為法的益氣補腎方可針對性適用于早期DN的治療。益氣補腎方中重用甘溫之黃芪，黨參補中益氣、培補后天之本，以恢復脾臟“化、運、升、統”之職。佐以淫羊藿、菟絲子溫補腎陽以助腎氣；山藥補脾腎之氣；白術、茯苓健脾利水，滲濕利尿，利水而不傷陰；佐以當歸、川芎、丹參、積雪草活血通絡祛瘀；山萸肉、芡實、金櫻子益腎固精，甘草助補益而和諸藥，共奏健脾益腎攝精、活血滲濕利水之功，使瘀血袪，脾腎固則尿濁得以清。中藥組方的復雜性致其作用具有多靶點，多向性。現代藥理學證實，黃芪甲苷可通過抑制p38MAPK信號通路的活化和HGF的過表達顯著抑制高糖誘導的人腎小管上皮細胞凋亡[12]，黃芪多糖可維持足細胞 nephrin和podocin的表達[13]；淫羊藿的主要成分淫羊藿苷能通過抑制TGF-β1和Ⅳ型膠原表達，從而延緩STZ誘導的DN大鼠腎臟損傷[14]；丹參可通過抑制TGF-β1、CTGF、PAI-1等細胞因子的表達，從而對糖尿病大鼠腎臟起保護作用[15]。

本研究結果顯示，治療后2組患者24 h UAE、hs-CRP、FIB、CysC水平均較治療前明顯下降，且治療組明顯低于對照組，提示益氣補腎方能減少早期DN患者尿蛋白排泄，而更有效減輕體內亞臨床炎癥反應，改善凝血異常是其延緩早期DN進展的可能機制。