清熱解毒湯聯合抗生素骨水泥珠鏈治療慢性骨髓炎療效及對血清TNF-ɑ、IL-1、BMP-2水平的影響

張 杰，李 津，李云濤，王 遙

(1. 天津市寧河區中醫醫院，天津 301500；2. 天津市天津醫院，天津 300211；3. 天津中醫藥大學，天津 300119)

慢性骨髓炎是受累于整個骨組織的慢性炎癥，其病程漫長、病情復雜、反復發作、遷延難愈，嚴重時會使患者喪失勞動能力，甚至導致癌變[1]。目前，現代醫學治療慢性骨髓炎多以手術聯合敏感抗生素為主，雖能很快將病灶清除，但無法改善患者全身情況，同時細菌耐藥性以及術后易繼發感染等因素均能影響治療效果，甚至加重病情[2]。研究發現，中西醫結合治療本病能取長補短，可明顯調整患者臟腑功能，改善局部循環障礙，減輕炎癥反應，減少細菌耐藥性，進而提高治療效果，降低復發率[3]。本研究觀察了清熱解毒湯聯合抗生素骨水泥珠鏈治療慢性骨髓炎療效及對血清腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)、白細胞介素-1(IL-1)、骨成型蛋白-2(BMP-2)水平的影響，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2013年10月—2015年9月天津市天津醫院診治的114例慢性骨髓炎患者，西醫診斷標準依據《實用骨科學》[4]中相關標準：患者曾有骨折手術史或開放骨折史；并經影像學檢查和病理診斷確診。中醫辨證分型符合《中醫病證診斷療效標準》[5]中熱毒熾盛證診斷標準，癥狀：患肢局部皮膚熱痛紅腫，且疼痛徹骨，身熱持續不退，膿液色黃質稠且量多，便秘，口干渴，舌質紅，舌苔薄黃，脈弦數。患者年齡18～60歲；無手術禁忌證；均自愿簽署知情同意書。排除X射線片檢查顯示有較大范圍骨質缺損，需截肢治療者；合并有嚴重器質性病變者；妊娠及哺乳期婦女；伴有胃炎、胃潰瘍等急慢性胃病者；合并精神疾病、敗血癥和糖尿病者；伴有梅毒性骨髓炎、骨腫瘤和骨結核者；對本研究所用藥物過敏者。隨機將114例慢性骨髓炎患者隨機分為2組：對照組57例，男31例，女26例；年齡19～60(43.10±6.28)歲；病程12～63(23.64±4.51)個月；感染部位：股骨23例，脛骨17例，跟骨11例，肱骨6例；致病菌：金黃色葡萄球菌27例，銅綠假單胞菌12例，溶血性鏈球菌9例，大腸埃希菌5例，表面葡萄球菌4例。研究組57例，男34例，女23例；年齡18～59(42.87±6.04)歲；病程13～65(24.02±4.63)個月；感染部位：股骨24例，脛骨16例，跟骨12例，肱骨5例；致病菌：金黃色葡萄球菌28例，銅綠假單胞菌10例，溶血性鏈球菌8例，大腸埃希菌6例，表面葡萄球菌5例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組給予抗生素骨水泥珠鏈治療，具體如下：術前常規應用抗生素以控制感染，并靜脈輸注白蛋白以及補充足量維生素，然后行病灶清除術，自皮膚條件較好處切開，徹底清除病變部位的內置物、肉芽組織、死骨、瘢痕組織及竇道等失活組織，恢復病變部位正常血運，將封閉骨髓腔打通，鑿去無血供硬化骨質，直到骨面有新鮮血液流出為止，使用生理鹽水、雙氧水交替連續沖洗病灶創面和骨髓腔，常規反復沖洗3遍，再使用碘伏原液浸泡病灶20 min，最后用生理鹽水沖洗干凈創面，更換手術器械和手套等，重新鋪巾，制作抗生素骨水泥鏈珠，按照萬古霉素和磷酸鈣骨水泥1∶5比例配制，制成0.5～0.8 cm直徑大小的球型，并逐一串在18號鋼絲上，在固化后，將其均勻填塞置于遠近端髓腔和周圍感染區間隙內，縫合關閉切口。術后常規應用營養支持治療，并靜滴細菌培養示敏感抗生素2周，然后改口服抗生素4周。研究組在對照組治療基礎上加用清熱解毒湯治療，組方：半枝蓮30 g、金銀花20 g、白術15 g、茯苓15 g、鳳尾草10 g、地錦草10 g、香附10 g、黃柏10 g、甘草6 g，每天1劑，早晚2次分服，持續服用6周。

1.3觀察指標 ①依據《中醫病證診斷療效標準》[5]中相關標準，比較2組治療后臨床療效。治愈：局部疼痛、腫脹和全身癥狀消失，肢體功能恢復正常，竇道口愈合良好，X射線片顯示無死骨、死腔存在；有效：局部疼痛、腫脹和全身癥狀減輕，肢體功能部分恢復正常，竇道口愈合良好，X射線片顯示無死骨、死腔存在，骨組織大部分恢復；無效：局部疼痛、腫脹和全身癥狀未見好轉，X射線片顯示有死骨、死腔存在，病灶仍在蔓延；治愈+有效為總有效。②2組治療前后抽取清晨空腹3 mL靜脈血，室溫靜置，使用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗檢測血清TNF-α、IL-1、BMP-2水平。③檢測2組治療前后血常規，包括白細胞計數(WBC)、中性粒細胞百分比(N)和血沉(ESR)。④2組治療后隨訪1年，統計1年內復發情況，計算復發率。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組血清TNF-α、IL-1、BMP-2水平比較治療前，2組血清TNF-α、IL-1、BMP-2水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后，2組TNF-α和IL-1均較治療前顯著降低(P均<0.05)，BMP-2均較治療前顯著升高(P均<0.05)，且研究組TNF-α和IL-1均顯著低于對照組(P均<0.05)，BMP-2顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.32組血常規指標水平比較 治療前，2組WBC、N和ESR比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后，2組WBC、N和ESR均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后血清TNF-α、IL-1、BMP-2水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后血常規指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組復發情況比較 研究組治療后1年內復發率為3.57%(2/56)，對照組復發率為22.91%(11/48)，研究組復發率顯著低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

慢性骨髓炎主要是化膿性細菌通過創口使骨與周圍軟組織受到感染所致，并以低反應性炎癥、持續存在致病菌、形成竇道和出現死骨為主要特征[6]。炎癥因子TNF-ɑ和IL-1不僅能激活血管內皮細胞，使內皮細胞黏附分子表達增強，而且能刺激破骨、軟骨細胞和滑膜，促進糖蛋白降解，減少糖蛋白合成，同時可產生膠原酶以及其他中性蛋白酶，進而破壞骨與軟組織[7]。BMP-2是BMP家族中重要的骨形成調控因子，可誘導未分化的間充質細胞趨化并分化為成骨細胞和軟骨細胞，同時能增加血管內皮生長因子表達，營造出有助于血管化的骨組織環境，進而促進骨的修復和再生[8]。病灶清除術是治療慢性骨髓炎的關鍵環節，其能最大限度地將病灶徹底清除，包括清除增生的肉芽組織和瘢痕、摘除死骨、清除死腔，進而改善局部血液循環，同時應用抗生素和積極修補缺損，有助于創傷愈合[9]。萬古霉素熱穩定性高、抗菌譜廣、全身毒副作用小、安全性高，制成抗生素骨水泥珠鏈，在病灶清除后置于病變部位，能使萬古霉素局部作用于原病灶，可穩定持續地在較長時間內釋放萬古霉素，從而有效控制感染，同時能起到填充和支撐作用，有利于重建骨與軟組織[10]。

根據慢性骨髓炎臨床癥狀可將其歸屬于祖國醫學“骨疽”“附骨疽”等范疇，在《靈樞·刺節真邪論》中曾載：“有所結，深中骨，氣因于骨，骨與氣并，日以益大，則為骨疽。”《千金翼方》也提及：“久瘡不愈，瘥而復發，骨從孔入者，名曰骨疽。”上述描述癥狀皆與慢性骨髓炎相似。現代中醫認為，本病多因跌打損傷，損及筋骨，造成局部經絡不通，不通則痛，阻礙氣血運行，氣滯血瘀，瘀血化熱，致使火熱毒邪深竄至骨，余毒蘊結潛伏，日久則肝腎虧虛、氣血不足，熱盛肉腐，蘊膿積骨而引發[11]。本研究所用清熱解毒湯方中半枝蓮清熱解毒、利尿消腫、散瘀止血，金銀花清熱解毒、疏散風散，均為君藥；白術燥濕利尿、健脾益氣、安胎、止汗，茯苓健脾滲濕、利水消腫、寧心，合為臣藥；鳳尾花清熱利濕、涼血止血、解毒止痢，地錦草清熱解毒、涼血止血，香附疏肝解郁、理氣調中、調經止痛，共為佐藥；黃柏清熱燥濕、解毒療瘡、瀉火除蒸，為佐使藥；甘草為使，清熱解毒、補脾益氣、緩急止痛、祛痰止咳、調和諸藥；諸藥合用，共奏清熱、解毒、散結之功效[12]。現代藥理研究表明，金銀花中所含黃酮類、揮發油等成分能發揮廣譜抑菌功效，明顯抑制金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等致病菌，同時具有促進白細胞吞噬能力、激發機體免疫功能、解熱和抗炎等作用[13]；白術能促進合成小腸蛋白質和細胞免疫功能，同時有抗菌、保肝等作用，其多糖成分能促進恢復淋巴細胞增殖功能，調節免疫功能[14]；黃柏中長葉防己和小檗堿成分不僅能起到抗病原微生物作用，對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等多種致病菌具有良好抗菌作用，而且還具有抗炎、減輕炎癥損傷、抑制免疫反應、解熱等多重作用[15]。

本研究結果顯示，研究組治療后臨床治療總有效率顯著高于對照組，血清TNF-α、IL-1、WBC、N和ESR均顯著低于對照組，BMP-2顯著高于對照組，1年內復發率顯著低于對照組。提示清熱解毒湯聯合抗生素骨水泥珠鏈治療慢性骨髓炎能明顯提高治療總有效率，降低復發率，可能與下調TNF-α、IL-1水平，上調BMP-2水平有關。