氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療急性腦梗死的效果及對血清炎癥因子水平的影響

黃豐　潘晨　周云芳

[摘要] 目的 探討氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療急性腦梗死的效果及對血清炎癥因子水平的影響。 方法 選取2016年7月～2017年10月我院急性腦梗死患者88例，分為觀察組和對照組。兩組患者均予以控制顱內壓、血壓和血糖、腦細胞保護、抗血小板聚集和改善腦部微循環等基礎治療。對照組加用氯吡格雷75 mg/次，1次/d，口服；觀察組患者再加阿托伐他汀鈣片20 mg/次，1次/d，口服。兩組均連用8周。記錄并比較兩組患者治療前后血清hs-CRP、TNF-α及IL-10指標的變化情況，比較其臨床療效。 結果 治療8周后，兩組患者血清hs-CRP和TNF-α顯著下降，IL-10顯著上升（P<0.05或P<0.01），觀察組患者與對照組上升或下降幅度更顯著（P<0.05）；且在臨床總有效率方面比較觀察組較對照組更高（χ2=5.09，P<0.05）。 結論 氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療急性腦梗死的效果顯著，能降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-10水平，糾正抗炎癥因子與促炎癥因子比例紊亂，從而控制炎癥反應。

[關鍵詞] 急性腦梗死；氯吡格雷；阿托伐他??；炎癥因子

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）23-0114-04

Efficacy of clopidogrel combined with atorvastatin in the treatment of acute cerebral infarction and its effect on the levels of serum inflammatory factors

HUANG Feng1 PAN Chen1 ZHOU Yunfang2 QU Yanzhou3

1.Department of Pharmacy， Lishui People's Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China； 2.Clinical Pharmaceutics Room， Lishui People's Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China； 3.Department of Neurology， Lishui People's Hospital in Zhejiang Province， Lishui 323000， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of clopidogrel combined with atorvastatin in the treatment of acute cerebral infarction and its effect on serum inflammatory factors. Methods From July 2016 to October 2017， 88 patients with acute cerebral infarction were selected and divided into observation group and control group. Both groups of patients were given basic treatments such as control of intracranial pressure， blood pressure and blood glucose， brain cell protection， anti-platelet aggregation and improvement of brain microcirculation. The control group was further orally given clopidogrel of 75 mg/dose， once a day； the patients in the observation group were further orally given atorvastatin calcium tablets of 20 mg/dose， once a day. Both groups were administered for 8 weeks. The changes of serum hs-CRP， TNF-α and IL-10 before and after treatment were recorded and compared between the two groups， and its clinical efficacy was compared. Results After 8 weeks of treatment， serum hs-CRP and TNF-α were significantly decreased in both groups， and IL-10 was increased significantly（P<0.05 or P<0.01）. The increase or decrease in the observation group was more significant than that in the control group （P<0.05）； in terms of the total clinical efficacy， the observation group was higher than the control group （χ2=5.09， P<0.05）. Conclusion Clopidogrel combined with atorvastatin is effective in the treatment of acute cerebral infarction， which can reduce serum hs-CRP， TNF-α and IL-10 levels， correct the disordered ratio of anti-inflammatory factors and pro-inflammatory factors， so as to control the inflammatory response.

[Key words] Acute cerebral infarction； Clopidogrel； Atorvastatin； Inflammatory factors

急性腦梗死是神經科常見急癥，以中老年患者多見，具有發病率、致殘率及復發率高的臨床特點[1，2]。急性腦梗死的發病機制不完全闡明，其中不穩定動脈粥樣硬化斑塊破裂或形成潰瘍是其發病的重要機制，而炎癥因子水平異常導致的炎癥損傷在其發病中扮演的作用越來越受臨床重視，超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α和白介素（IL）-10等是目前研究較多較活躍的炎癥因子，參與急性腦梗死的炎癥損傷過程[3，4]。氯吡格雷和阿托伐他汀是目前治療腦梗死的常用藥物，前者作為代表性血小板聚集抑制劑，近年來研究發現其具有抑制血管內斑塊的炎癥反應作用；后者是代表性的他汀類藥物，近年來研究發現其亦具有抗炎癥、抗氧化、抗血栓及改善血管內皮功能等作用，但兩者連用是否具有協同抑制炎癥反應作用國內外鮮有報道[5，6]。本研究觀察了氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療急性腦梗死的臨床療效效果及對血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α和白介素（IL）-10等炎癥因子水平的調節作用，探討氯吡格雷聯合阿托伐他汀的協同抑制炎癥反應作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月～2017年10月我院內科住院治療急性腦梗死患者88例。納入標準：①符合2010年制定的《急性缺血性腦卒中診治指南》中的診斷標準[7]，且經頭顱CT或MRI等檢查證實；②發病時間<24 h。排除標準：①急性慢性感染性疾病、風濕免疫性疾病、內分泌、冠心病、惡性腫瘤等疾?。虎谝酝卸虝盒阅X缺血發作、缺血性或出血性腦卒中病史。采用拋銀幣法將其分為觀察組和對照組。兩組性別、年齡和發病時間等相均衡（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

兩組患者均予以控制顱內壓、血壓和血糖、腦細胞保護、抗血小板聚集和改善腦部微循環等基礎治療。對照組患者加用氯吡格雷（賽諾菲杭州制藥公司，規格：75 mg×7片，國藥準字J20130083）75 mg/次，1次/d，口服；觀察組患者再加阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，規格：20 mg×7片，國藥準字H20051408）20 mg/次，1次/d，口服。兩組療程均為8周。記錄并比較兩組患者治療前后血清hs-CRP、TNF-α及IL-10指標的變化情況，并比較其臨床療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 hs-CRP、TNF-α和IL-10檢測 采集晨空腹靜脈血約5 mL，離心機低溫離心后分離出血清，hs-CRP采用免疫透射比濁法測定，TNF-α、IL-10采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定。

1.3.2 療效評估標準[7] 以神經缺損程度評分好轉率評估其療效[好轉率=（治療前神經缺損程度評分-治療后神經缺損程度評分）/治療前神經缺損程度評分×100%]，其中痊愈：91%～100%，顯著進步：46%～90%，進步：18%～45%，無效：<18%。除無效均為總有效。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件，計量和計數資料結果分別以均數±標準差（x±s）和率[n（%）]表示，分別采用t檢驗和χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清炎癥因子比較

治療前兩組患者血清hs-CRP、TNF-α及IL-10水平比較接近（P>0.05）。治療8周后，兩組患者血清hs-CRP和TNF-α顯著下降，IL-10顯著上升（P<0.05或P<0.01），且觀察組患者與對照組比較上升或下降幅度更顯著（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組患者療效比較

治療8周后，在臨床總有效率方面比較，觀察組較對照組更高，差異有統計學意義（χ2=5.09，P<0.05）。見表3。

3 討論

近年來促炎癥因子和抗炎癥因子比例紊亂在急性腦梗死的發病中作用受到高度重視，其中hs-CRP、TNF-α和IL-10是目前研究較多較活躍的指標[8-10]。hs-CRP是肝細胞分泌的非特異性急性促炎癥因子，主要通過加快促炎癥因子的釋放與分泌，參與各種動脈粥樣硬化疾病的炎癥發展過程，可判斷腦梗死患者的預后及預測其危險性，是動脈粥樣硬化發生、發展的重要指標[11]。TNF-α主要由單核巨噬細胞和T淋巴細胞釋放與合成，可誘導強效血管活性物質收縮毛細血管作用，減少腦循環供血量加重腦缺血，并增加毛細血管通透性，加重腦損傷水腫程度，在腦梗死炎癥損傷過程中起“核心”作用[12]。IL-10是T淋巴細胞、活化的B細胞、單核巨噬細胞等分泌釋放抗炎癥因子，可直接或間接抑制促炎癥因子的分泌，在腦組織缺血性炎癥損傷時起保護作用[13]。因此，調節hs-CRP、TNF-α和IL-10等炎性因子水平異常，糾正促炎癥因子與抗炎癥因子比例失調，控制腦梗死后炎癥損傷的病理過程是治療急性腦梗死的新方向及新途徑。

氯吡格雷是一種噻吩并吡啶類的抗血小板聚集藥，主要通過結合血小板表面的ADP受體，從而干擾了纖維蛋白原與血小板膜的結合，起抑制血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活化作用，具有不可逆的抗血小板效應；同時氯吡格雷結構上的改變，其抗血小板聚集及抑制抗血小板活化作用明顯升高，能顯著改善血液流變，改善微循環，增加大腦血供，加快大腦細胞功能的恢復，能有效減少或預防卒中的復發[14-16]。他汀類藥物是一種羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，早期作為一種降脂藥為人們所熟知。近年來大量研究發現他汀類藥物除具有良好的降脂作用外，還可抑制炎癥反應和保護血管內皮功能，支架動脈易損斑塊的穩定性，已廣泛應用于腦卒中一、二級預防中[17-23]。阿托伐他汀是代表性的他汀類藥物，主要是通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶，降低血漿脂蛋白及降低血脂作用水平。另一方面，阿托伐他汀還能抑制血管平滑肌細胞和巨噬細胞的增殖，減輕炎癥反應，改善內皮功能，穩定或逆轉斑塊[24-25]。本研究治療8周后，觀察組患者血清hs-CRP和TNF-α下調與血清IL-10上調較對照組更顯著，且其臨床總有效率較對照組更佳。提示氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療急性腦梗死的效果顯著，能降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-10水平。我們推測氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療可能通過降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-10水平，糾正抗炎癥因子與促炎癥因子比例紊亂，從而控制炎癥反應達到治療目的。但由于外周血與腦脊液之間存在血腦屏障，外周血hs-CRP、TNF-α和IL-10水平的變化并不一定與腦脊液中的變化一致，必要時進行深入研究探討。

總之，氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療急性腦梗死的效果顯著，能降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-10水平，糾正抗炎癥因子與促炎癥因子比例紊亂，從而控制炎癥反應。本研究的樣本量偏少且觀察時間偏短，必要時增加樣本量及延長觀察時間進行深入的研究探討。

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（收稿日期：2018-03-08）