體質指數對肝癌切除術后患者遠期預后的影響

張 欣， 楊欣榮， 周 儉

復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤外科，上海 200032

原發性肝癌(以下簡稱“肝癌”)全球發病率位居惡性腫瘤第6位，死亡率位居第4位，年均新發病例達841 000例，死亡病例達782 000例[1]。雖然手術是目前治療肝癌最有效的手段，但大多數患者確診時已處于疾病晚期，導致手術效果差且預后不良。肥胖是目前較為突出的健康問題，是多種慢性疾病的高危因素，同時還與多種惡性腫瘤的發病密切相關。肥胖對于腫瘤預后的影響因腫瘤類型而異。在乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌、胰腺癌、結直腸癌、卵巢癌以及某些血液系統惡性腫瘤患者中，肥胖者的預后較差[2-4]；而在肺癌、食管癌、腎癌等惡性腫瘤患者中，肥胖者的預后更好[5]。

目前，肥胖對肝癌預后的影響尚存爭議。畢華強等[6]發現，肥胖肝癌患者的3年無瘤生存率明顯高于體質量正常者，且肥胖不是術后并發癥發生的危險因素。劉家宏等[7]研究表明，肥胖的肝癌患者術后肝功能恢復緩慢。另有國外研究[8-9]證實，肥胖的肝癌患者圍手術期死亡風險較高。因此，本研究通過回顧性分析近年來在復旦大學附屬中山醫院行肝癌切除術的患者的相關資料，進一步評估體質指數(body mass index, BMI)對肝癌切除術后遠期預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2000年1月至2006年9月在復旦大學附屬中山醫院行肝癌根治性切除術的肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者388例，以及肝內膽管細胞癌(intrahepatic cholangiocellular carcinoma, ICC)患者208例。肝癌根治性切除標準參考《原發性肝癌診療規范(2017年版)》[10]。患者的臨床病理特征見表1。納入標準：(1)腫瘤完整切除，組織學證實切緣無腫瘤組織殘留；(2)術后病理學證實為HCC或ICC；(3)術前未進行其他抗腫瘤治療；(4)具備完整的隨訪資料。排除標準：(1)病理學證實為轉移性肝癌；(2)術前接受過其他抗腫瘤治療者。根據術前BMI，將患者分為3組：BMI<18.5 kg/m2組(消瘦組)；18.5 kg/m2≤BMI<25 kg/m2組(體質量正常組)；BMI≥25 kg/m2組(超重肥胖組)。本研究經醫院倫理委員會審核批準，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 隨訪及復發處理 所有患者在術后第1年每2個月隨訪1次，1年后每6個月隨訪1次；隨訪截至2017年3月。隨訪方式包括電話隨訪及門診定期隨訪。具有高危復發因素(手術切除標本提示血管侵犯或者發現腫瘤衛星灶)的患者均在術后接受1～3個療程的預防性經肝動脈化療栓塞(TACE)治療(多柔比星+5-氟尿嘧啶+碘油)[11]。隨訪項目包括血清甲胎蛋白(AFP)、腹部超聲、胸片及腹部增強CT掃描。如果懷疑復發，則立即行CT或MRI掃描。對確診腫瘤復發者，根據復發灶的大小、部位及數目，有無淋巴結或骨轉移等指標，進行相應的規范化治療，包括二次肝切除術、TACE、射頻消融術、經皮無水乙醇注射、放化療以及靶向治療等。

表1 596例入組肝癌患者的一般情況 n(%)

HCC：肝細胞肝癌；ICC：肝內膽管細胞癌；HBsAg：乙肝表面抗原；HCV：丙型肝炎病毒；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；γ-GGT：γ-谷氨酰轉肽酶；BMI：體質指數

1.3 觀察指標 總體生存率(overall survival, OS)定義為自手術之日起至死亡或最后1次隨訪時的時間間隔。復發時間(time to recurrence, TTR)定義為術后至首次出現影像學復發的時間間隔(包括肝內復發以及肝外轉移)。影像學復發依據RECIST標準(1.1版)[12]評價。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0以及Graph Pad 5 進行統計分析。采用Kaplan-Meier法計算OS及TTR，組間比較采用log-rank檢驗；生存資料單因素分析采用Cox比例風險回歸模型，有統計學意義的因素納入Cox多因素模型進行分析。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 BMI對肝癌術后OS的影響 Kaplan-Meier分析顯示，在388例HCC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的中位生存時間分別為21、66、81個月；在208例ICC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的中位生存時間分別為8.3、18、26個月。

結果(圖1A)表明：388例HCC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的5年OS分別為27.2%、51.4%、60.2%；10年OS分別為11.6%、39.3%、47.5%。消瘦組HCC患者5年與10年OS均低于其他兩組(P<0.001)；體質量正常組與超重肥胖組差異無統計學意義。

結果(圖1B)表明：208例ICC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的5年OS分別為13.3%、19.7%、19.6%；由于消瘦組及超重肥胖組患者未能隨訪至術后10年或中途失訪，僅得出體質量正常組的10年OS，為2.3%。消瘦組ICC患者5年OS低于其他兩組(P<0.05)；體質量正常組與超重肥胖組差異無統計學意義。

圖1 HCC(A)和ICC(B)患者總體生存率

2.2 BMI對肝癌術后累計復發率(cumulative recurrence rate, CRR)的影響 388例HCC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的中位TTR分別為14、42.5、48個月；208例ICC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的中位TTR分別為7、11、12個月。

結果(圖2A)表明：388例HCC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的5年CRR分別為83.4%、58.9%、55.7%；10年CRR分別為87.6%、70.9%、65.6%。消瘦組HCC患者5年與10年CRR均高于其他兩組(P<0.001)；體質量正常組與超重肥胖組差異無統計學意義。

結果(圖2B)表明：208例ICC患者中，消瘦組、體質量正常組與超重肥胖組的5年CRR分別為90%、84.9%、87.2%；由于消瘦組及超重肥胖組患者未能隨訪至10年或中途失訪，僅得出體質量正常組的10年CRR，為87.3%。3組CRR差異均無統計學意義。

圖2 HCC(A)和ICC(B)患者累計復發率

2.3 Cox回歸模型預后分析

2.3.1 HCC 結果(表2、表3)顯示：388例HCC患者中，腫瘤大小、腫瘤數目、γ-GGT水平、肝硬化、血管侵犯、BMI(消瘦與否)是影響術后總體生存的獨立因素(P<0.05)；腫瘤數目、γ-GGT水平、肝硬化、血管侵犯、BMI(消瘦與否)是影響術后復發的獨立因素(P<0.05)。

2.3.2 ICC 結果(表4、表5)顯示：208例ICC患者中，年齡、腫瘤大小、γ-GGT水平、腫瘤包膜是影響總體生存的獨立因素(P<0.05)；腫瘤大小、γ-GGT水平和腫瘤包膜是影響術后復發的獨立因素(P<0.05)。

表2 影響HCC患者OS與CRR的Cox單因素分析

OS：總體生存率；CRR：累計生存率；HR：風險比；AFP：甲胎蛋白；HBsAg：乙肝表面抗原；HCV：丙型肝炎病毒；γ-GGT：γ-谷氨酰轉肽酶；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；BMI：體質指數

表3 影響HCC患者OS與CRR的Cox多因素分析

OS：總體生存率；CRR：累計生存率；HR：風險比；AFP：甲胎蛋白；γ-GGT：γ-谷氨酰轉肽酶；BMI：體質指數

表4 影響ICC患者OS與CRR的Cox單因素分析

OS：總體生存率；CRR：累計生存率；HR：風險比；AFP：甲胎蛋白；HBsAg：乙肝表面抗原；HCV：丙型肝炎病毒；γ-GGT：γ-谷氨酰轉肽酶；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；BMI：體質指數

表5 影響ICC患者OS與CRR的Cox多因素分析

OS：總體生存率；CRR：累計生存率；HR：風險比；γ-GGT：γ-谷氨酰轉肽酶；BMI：體質指數

3 討 論

肥胖與乳腺癌、胰腺癌、肝癌、甲狀腺癌、膀胱癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤相關[4, 13-15]。肥胖的惡性腫瘤患者常預后不良，但肥胖促進腫瘤進展，導致患者預后不良的機制尚不清楚。研究[16-17]認為，肥胖患者循環中性激素水平較高是某些荷相關腫瘤患者預后不佳的原因之一。研究[18]提示，能量攝取失衡可能影響基因組的穩定性，造成生長信號傳導失調，細胞能量代謝紊亂、凋亡抑制。而這些因素是腫瘤發生發展的關鍵因素。

近年來，有學者提出了不同的看法。雖然肥胖可增加腎透明細胞癌(clear-cell renal cell carcinoma, ccRCC)的發病風險[19]，但一項針對2 119例ccRCC病例的研究發現，超重或肥胖患者較體質量正常者疾病進展風險降低了近40%，而且BMI越高，ccRCC相關死亡率越低[20]。基因分析表明，肥胖者脂肪酸代謝相關基因表達更低，其中部分基因已被發現在腫瘤中過表達，并與腫瘤生長相關，提示肥胖患者腫瘤細胞生長較緩慢[20]。

國內外研究中，肥胖對肝癌切除遠期預后影響結論不盡相同。Utsunomiya等[21]報道，超重或肥胖患者肝癌切除術后5年生存率更低。而Itoh等[22]發現，肥胖患者肝癌切除術后20年的生存率高于非肥胖患者。本研究納入肝癌患者596例，其中HCC 388例、ICC 208例，隨訪10余年，結果表明，不論是HCC還是ICC中，雖然超重肥胖組的OS與體質量正常組差異無統計學意義，但消瘦組OS低于其他兩組；HCC患者中，消瘦組CRR高于其他兩組；ICC患者中，3組間CRR差異無統計學意義，但變化趨勢與HCC相似。多因素預后分析顯示，消瘦(BMI<18.5 kg/m2)可作為獨立預后指標預測HCC患者術后的OS及CRR。這可能與消瘦患者全身情況及營養狀況均較差，導致機體免疫機能下降有關；而且，消瘦患者對后續各類治療(如放化療)的耐受差，不良反應更嚴重，生活質量不佳，因此生存率更低[23]。

雖然BMI測定簡便、迅速、臨床應用普遍，但其不能全面反應機體的代謝狀態、營養情況及脂肪肌肉含量等。而這些指標對腫瘤患者的預后存在至關重要的影響[24]。而且，超重或者肥胖的患者可能存在肌肉消耗，而肌肉消耗可能被機體過多的脂肪所掩蓋；或存在嚴重的腹腔積液及無法站立時，其BMI常無法被準確測得[25]。因此，單獨應用BMI作為營養指標來評價腫瘤患者的預后情況存在一定局限性。

綜上所述，本研究中，消瘦組肝癌切除術后患者OS較超重肥胖組與體質量正常組降低，而CRR升高，提示積極改善患者術前及術后的營養狀態有利于改善其遠期預后；但超重肥胖組與體質量正常組患者的OS與CRR差異無統計學意義，可能與單獨應用BMI評價預后的局限性有關。肥胖或脂肪代謝如何影響腫瘤的發生、發展值得深入研究。