螺旋斷層放療同步化療對胸段食管鱗癌淋巴結跳躍性轉移的臨床療效

張樹民， 曾昭沖， 朱文超， 胡 永

復旦大學附屬中山醫院放療科，上海 200032

食管鱗癌是我國高發惡性腫瘤之一。淋巴結轉移是食管鱗癌患者預后的主要影響因素。胸段食管鱗癌可轉移到頸部、胸部和腹部的區域淋巴結。多項文獻[1-6]報道，食管鱗癌腫瘤根治術和局部淋巴結清掃術后，淋巴結跳躍性轉移的比例較高。隨著檢查手段的進步，淋巴結轉移的陽性檢出率進一步提高，常首診時即發現遠處淋巴結轉移。由于影像學檢查對淋巴結跳躍性轉移的診斷率較病理學檢出率低，美國癌癥聯合會(AJCC)的第8版TNM分期增加了臨床分期(cTNM)[7]。相對于病理分期，臨床分期在食管鱗癌中更加實用。對于食管鱗癌患者，若首診時同時出現頸部和腹部淋巴結轉移灶，則臨床分期已為晚期；若不行任何治療，生存期一般為6個月[8]。放化療是治療食管鱗癌的最有效途徑，而發生淋巴結跳躍性轉移的食管鱗癌患者可出現放射治療的超長靶區[9]，目前相關研究較少見。因此，本研究針對淋巴結跳躍性轉移食管鱗癌患者的螺旋斷層放化療的療效進行評價，為該類患者治療方案的制定提供一定幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2015年12月在復旦大學附屬中山醫院放療科診治的982例食管癌患者，符合入組標準者86例。入組標準：(1)原發食管腫瘤位于胸段；(2)原發病灶經病理證實為鱗狀細胞癌；(3)頸部、胸部和上腹部的各淋巴引流區內至少有一處淋巴結轉移；(4)無其他實體臟器的轉移；(5)無第2部位原發惡性腫瘤；(6)患者為首診，未進行其他腫瘤相關治療；(7)患者Karnofsky功能狀態評分(KPS)評分80分以上。患者入院治療前均行食管內鏡檢查、病理活檢、頸胸腹部CT檢查和血液常規檢查；首診時均行PET/CT檢查，治療后半年以上隨訪時再次檢查；放化療后每間隔1.5～3個月復查頸胸腹部CT。

1.2 放療靶區的勾畫以及治療劑量 采用TomoTherapy公司Hi-Art螺旋斷層放療系統行放射治療；定位CT掃描范圍自顱底至髂骨上緣。腫瘤靶區(GTV)為食管原發灶和臨床淋巴結轉移灶；臨床靶區(CTV)為全食管淋巴結引流區，即自食管開口起始水平至腎門水平范圍內淋巴引流區，包括頸胸腹部三區域的食管局部淋巴結引流區。根據JSED的標準[10]，淋巴引流分區包括頸部淋巴結引流區(101、104)，胸部縱隔淋巴結引流區(105、106、107、109、110、111、112aoA)，上腹部淋巴引流區(1、2、3、7、8、9、11p、12、13、14、15、16a1/a2、16b1、19、20)。放射治療靶區長度超過35 cm。患者放射治療中的體位固定及制模過程參考文獻[9]。

放射治療每周5次，放射劑量如下：食管原發灶GTV為50.0～56.0 Gy，頸部淋巴結轉移灶GTV為55.0～61.6 Gy，胸段淋巴結轉移灶GTV為50.0～56.0 Gy，腹部淋巴結轉移灶GTV為50.0～54 Gy；全食管淋巴引流區CTV預防照射劑量為45.0 ～50.4 Gy。

1.3 化 療 放療期間同步行紫杉醇50 mg/m2+卡鉑40 mg/m2治療，每周1次，共6次；放療結束后第21天再行紫杉醇135 mg/m2+卡鉑80 mg/m2治療，每3周1次，共2次。出現化療Ⅲ度及以上不良反應時停止化療，進行對癥治療，待不良反應消失后繼續化療。

1.4 不良反應 放化療不良反應的評估采用美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)標準[11]，包括血液不良反應和非血液不良反應。血液不良反應見表1。非血液不良反應部位主要包括食管、肺和上消化道。食管：Ⅰ度為輕微吞咽困難，需一般止痛和半流飲食；Ⅱ度為中度吞咽困難，需麻醉藥鎮痛和流質飲食；Ⅲ度為嚴重吞咽困難、脫水，須靜脈補液；Ⅳ度為食管完全阻塞，存在潰瘍、穿孔、竇道。肺：Ⅰ度為輕度干咳或用力性呼吸困難；Ⅱ度為持續咳嗽須止咳，或輕微活動時呼吸困難；Ⅲ度為嚴重咳嗽而止咳藥無效，或休息時呼吸困難，須間隙吸氧或激素治療；Ⅳ度為嚴重呼吸困難，須持續吸氧或輔助通氣。上消化道：Ⅰ度為厭食和惡心，但不須止嘔藥；Ⅱ度為厭食和惡心、嘔吐，須止嘔藥；Ⅲ度為惡心、嘔吐，須鼻胃管或胃腸外營養；Ⅳ度為腸梗阻胃腸穿孔。

表1 胸段食管癌化療血液不良反應

1.5 放化療后隨訪 患者治療過程中每周隨訪1次，包括血常規及肝腎功能的血液生化檢查。患者放化療結束后1.5個月首次隨訪，隨后每3個月隨訪1次，包括血液學和頸胸腹部CT檢查。隨訪截止日期為2017年12月31日。

1.6 統計學處理 應用SPSS 22.0軟件進行統計分析。數據以n(%)表示，采用Kaplan-Meier法計算生存率，用Cox回歸模型分析患者生存的影響因素。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 患者一般情況 86例患者中，年齡>70歲者20例(19.41%)；男性64例，女性22例。食管原發灶腫瘤位于胸中段52例，位于胸下段34例；臨床分期T3者31例，T4者55例；日本食管疾病學會(JSED)臨床分期均為Ⅳa期；僅4例患者未完成全部放射治療和化療。患者腫瘤特征見表2。食管腫瘤原發灶中位治療劑量為54.0(18.0～58.8) Gy，頸部淋巴結轉移灶中位治療劑量為62.0(20.7～64.4) Gy，胸部縱隔淋巴轉移灶中位治療劑量為54.0(18.0～58.8) Gy，上腹部淋巴結轉移灶中位劑量為52.0(18.0～56) Gy；全部食管局部淋巴結引流區預防照射中位劑量為42.0(18.0～50.4) Gy。

2.2 治療失敗模式 放射治療后，23例(26.7%)患者出現遠處轉移，包括肝、肺等實質臟器的轉移和淋巴結轉移；38例(44.2%)患者伴有食管腫瘤原發灶和淋巴結轉移灶殘留；6例(6.9%)患者同時出現食管腫瘤局部殘留和遠處轉移。隨訪結束時，19例(22.1%)患者存活，67例(77.9%)患者死亡。56例(65.1%)死于局部腫瘤和腫瘤轉移，其中15例(11.4%)死于食管腫瘤原發灶；6例(6.9%)患者為治療相關性死亡，其中5例(6.6%)因治療過程中或治療后出現食管Ⅳ度損傷而死亡、1例因同時伴隨心臟病意外而死亡；5例(6.6%)患者因中風和肺感染導致肺功能衰竭而死亡。

2.3 患者生存分析 患者生存146～908 d，平均中位生存時間(496±233)d。放化療后1、2、3年生存率為73.1%、21.9%、13.1%。生存曲線見圖1。Cox模型分析(表3)顯示：T分期和淋巴轉移數目是患者生存的影響因素(P值分別為0.048和0.019)；跳躍性轉移淋巴結數目越多，患者預后越差。

表2 患者腫瘤特征總結

圖1 患者的生存曲線圖

變 量BSEWaldP值OR95.0% CI下限上限食管腫瘤位置0.4120.2762.2310.1350.6620.3861.137食管腫瘤長度0.2120.2760.5870.4431.2360.7192.124淋巴結轉移數目0.3180.1355.5180.0191.3741.0541.792食管腫瘤T分期0.1990.2790.5100.0481.2210.7062.110腫瘤細胞分化程度0.5870.3343.0920.0791.7990.9353.463

2.4 不良反應 血液系統不良反應中，白細胞下降Ⅰ度或Ⅱ度者45例，Ⅲ度或Ⅳ度者15例；非血液系統不良反應以放射性食管炎最常見(表4)。發生血液系統不良反應者接受輸全血或相應成份血處理。食管損傷中，5例Ⅲ度急性放射性食管炎患者接受止痛治療，2例Ⅳ度急性放射性食管損傷(食管氣管瘺)患者停止放化療；2例Ⅲ度食管狹窄患者放置支架，3例Ⅳ度慢性放射性食管損傷(食管氣管瘺和食管動脈瘺)接受支架植入術。9例肺損傷患者中，1例發生Ⅲ度放射性肺炎者接受激素治療。上消化道急性不良反應中，18例出現Ⅱ度惡心嘔吐，行止吐治療；4例出現Ⅲ度惡心嘔吐伴體質量下降，行止吐以及腸外營養支持治療。發生Ⅰ度和Ⅱ度非血液系統不良反應者未接受特殊處理。

表4 86例患者的不良反應發生情況

3 討 論

多項文獻[1,2,4-6]報道，食管癌淋巴結轉移數目和部位對預后影響比較大，食管黏膜及黏膜下層的毛細淋巴管吻合成致密的淋巴管網，使腫瘤細胞不僅可以沿食管管腔轉移至縱隔區域淋巴結，還可以縱向轉移至頸深及鎖骨上淋巴結、賁門旁及胃左動脈干等處淋巴結。因此，淋巴結轉移的部位相對于轉移數目對患者預后的意義可能更大。AJCC和UICC的腫瘤TNM分期一直采用淋巴結轉移的數目[7]，而未關注局部淋巴結轉移部位；JSED采用淋巴結轉移的不同部位或區域進行N1～4分期[10]。因此，本研究采用JSED標準。

淋巴結跳躍性轉移是食管鱗癌比較常見的一種淋巴結轉移方式，即食管局部或鄰近區域無淋巴結轉移，而出現遠處淋巴結轉移[4-6,12-16]。然而，以往研究中，淋巴結跳躍性轉移與預后的關系不一致。文獻[6,12,14]報道，即使出現單個淋巴結遠處轉移，食管鱗癌患者生存期也會明顯下降，說明淋巴結遠處轉移是預后不良的影響因素。而另有文獻[1,13,15,17]報道，淋巴結跳躍性轉移在胸段食管鱗癌中發生率較高，對患者的生存無明顯影響，與患者總生存期或無病生存期無相關性。研究[5]報道，單個淋巴結跳躍性轉移與N0食管鱗癌患者的預后相似。甚至有研究[4]認為，食管鱗癌根治術后單個淋巴結跳躍性轉移患者的預后優于無跳躍性轉移患者，淋巴結跳躍性轉移是預后的保護因素。然而，上述研究中淋巴結跳躍性轉移均經食管鱗癌腫瘤淋巴結清掃術后病理證實，而臨床首診影像學檢查發現淋巴結跳躍性轉移的情況與此并不相同。本研究中的患者均為食管鱗癌相鄰淋巴結轉移同時伴有跳躍性轉移，首診時均為臨床晚期，此時手術治療常不能改善患者的生存[18]。

對于食管鱗癌伴淋巴結跳躍性轉移患者，放射治療中淋巴結引流預防照射范圍較大。本研究中患者放射野的長度大于35 cm，常規三維適形放射治療(3DCRT)和調強放療(IMRT)無法實現。而螺旋斷層放療系統可以360°旋轉聚焦斷層照射腫瘤，治療長度可達160 cm，無需多個射野間的銜接，對不規則靶區、超長靶區及多靶區的放療優勢明顯[9]。因此，在不增加周圍正常組織的放射損傷的情況下，其對胸段食管腫瘤和淋巴結轉移灶靶區有較好的適形度和均質度[19]。本研究采用全食管淋巴引流區預防性照射聯合化療，結果顯示，患者的平均中位生存時間為(496±233)d，1、2、3年生存率為73.1%、21.9%、13.1%，優于放棄治療的患者(自然生存期約6個月[8])。同時Cox模型分析結果顯示，T分期和淋巴轉移明顯影響患者的生存(P值分別為0.048和0.019)，是生存預后的不良因素。67例死亡患者中，38例有食管腫瘤原發灶和淋巴結轉移灶殘留。因此，臨床首診食管鱗癌淋巴結跳躍性轉移在放化療后仍需采取治療，其手術可能性須經多學科討論決定，相關研究正在進行。

本研究顯示，放化療不良反應多為Ⅰ度或Ⅱ度，以放射性食管炎、血液系統毒性、放射性肺炎常見。其中，40例患者發生Ⅰ度或Ⅱ度放射性食管炎，8例患者發生Ⅰ度或Ⅱ度急性放射性肺炎，45例出現Ⅰ度或Ⅱ度的中性粒細胞下降，僅5例出現Ⅲ度放射性食管損傷。由此可見，螺旋斷層放療結合化療并未增加食管鱗癌伴淋巴結跳躍性轉移患者正常組織不良反應，符合相關研究結果[20]。

綜上所述，對于淋巴結跳躍性轉移的胸段食管鱗癌患者，螺旋斷層放射治療同步化療對周圍正常組織的損傷較小，且能延長患者的生存時間。食管腫瘤原發病灶和淋巴結轉移灶殘留是不良預后因素，進一步手術切除有待研究。