低劑量與標準劑量阿替普酶靜脈溶栓治療高齡急性缺血性腦卒中患者的臨床療效對比

朱建建， 李 驥， 鄒 麗， 樊興娟， 沈海清， 單梅芳

1. 如皋市人民醫院神經內科，如皋 2265002. 如皋市人民醫院超聲科，如皋 2265003. 南通大學附屬醫院神經內科，南通 226000

腦卒中嚴重威脅老年人生命健康，而高齡是其不可干預的危險因素[1-2]。靜脈溶栓是腦卒中早期的主要治療措施，對發病3 h內的急性缺血性腦卒中患者無年齡限制[3-5]。但對高齡患者(年齡≥80歲)采用阿替普酶靜脈溶栓治療有增加癥狀性顱內出血的風險[6]。目前關于阿替普酶靜脈溶栓的劑量仍有爭議，國內目前一般推薦0.9 mg/kg作為標準劑量(最大90 mg)溶栓[7]，但日本腦卒中指南推薦0.6 mg/kg(最大劑量60 mg)低劑量溶栓治療[8-9]。本地區高齡人群較多，阿替普酶靜脈溶栓潛在出血風險的預防要求較高。因此，本研究對≥80歲高齡腦卒中患者采用不同劑量阿替普酶靜脈溶栓的療效及安全性進行評估，以篩選符合本地區高齡腦卒中人群的合適溶栓方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月至2017年12月在如皋市人民醫院神經內科接受靜脈溶栓治療的高齡(年齡≥80歲)急性缺血性腦卒中患者40例，均符合《中國缺血性腦卒中診治指南2014》腦梗死診斷標準[7]。納入標準：(1)年齡≥80歲；(2)卒中發病至靜脈溶栓時間≤3 h；(3)存在明顯神經功能缺損；(4)CT排除腦出血。排除標準：存在靜脈溶栓禁忌[7]。告知患者家屬相關溶栓治療的適應證、禁忌證及風險，簽署相關知情同意書。本研究得到如皋市人民醫院倫理委員會審核批準。

1.2 患者分組及處理 將患者隨機分為低劑量組(n=21)和標準劑量組(n=19)，分別接受阿替普酶0.6 mg/kg(最大60 mg)、0.9 mg/kg(最大90 mg)靜脈溶栓治療。兩組患者年齡，性別，血壓，發病至溶栓時間，血小板計數、血糖、尿酸、血脂、超敏C反應蛋白、同型半胱氨酸、國際標準化比值、血漿纖維蛋白原水平，高血壓、糖尿病、既往腦梗死、房顫發病率，以及基線美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分差異均無統計學意義，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者一般資料的對比

1.3 神經功能評價 (1)NIHSS：分別在入院時、溶栓24 h及入院7 d時進行評估；總分0～42分，小于1分為趨于正常或正常，1～4分為輕度神經功能缺損，5～15分為中度神經功能缺損，>15分為重度神經功能缺損。(2)改良Rankin量表評分(mRS)：在患者出院時及發病90 d時進行神經功能恢復狀況評估，分為5級，其中0～2級為預后良好，3～5級為預后不良及死亡。(3)溶栓結果評價：出血事件、發病90 d死亡率、發病90 d mRS評分。

2 結 果

2.1 兩組安全性評價 結果(表2)表明：兩組患者發病90 d各有2例死亡；兩組患者間出血性腦梗死、其他重要臟器出血、發病90 d死亡率及發病90 d mRS(0～2分)差異均無統計學意義。

2.2 溶栓前后NIHSS評分及發病90 dmRS 結果(表3)表明：兩組患者在溶栓前、溶栓24 h、溶栓7 d的NIHSS評分差異無統計學意義；兩組發病90 d mRS差異無統計學意義。

表2 兩組安全性對比 n(%)

表3 溶栓前后NIHSS評分及發病90 d mRS n(%)

3 討 論

高齡是腦卒中不良轉歸因素。第3次國際卒中試驗[4](the third international stroke trial, IST-3)結果顯示，年齡≥80歲腦卒中患者的主要轉歸指標(發病后6個月內存活和生活自理)改善[比值比(odds ratio, OR)=1.35，95% CI 0.97～1.88]，為高齡患者靜脈溶栓提供了依據。重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓是早期血管再通的主要治療方法[10-11]。

中國、美國及歐洲腦卒中指南推薦，阿替普酶靜脈溶栓劑量均為0.9 mg/kg，最大90 mg；2005年日本指南推薦劑量為0.6 mg/kg，最大劑量60 mg。玄麗慧等[12]研究提示，0.6 mg/kg阿替普酶治療可改善3～4.5 h時間窗內急性腦梗死患者的預后，降低殘疾率。Yang等[13]對輕型腦卒中患者的研究發現，阿替普酶0.6 mg/kg組與0.9 mg/kg組療效與安全性相似。ENCHANTED[5]研究提示，卒中后使用低劑量(0.6 mg/kg)溶栓，主要終點事件(死亡或殘疾)發生與標準劑量相比，療效未達到非劣效性標準(OR=1.09, 95% CI 0.95～1.25)，但癥狀性顱內出血事件發生率更低(1.0%vs2.1%，P=0.01)。ENCHANTED[14]的二次分析發現，在主要殘疾終點方面，任何亞組中阿替普酶的療效均無明顯差異；低劑量阿替普酶雖然降低了癥狀性顱內出血的發生率，但在不同年齡、種族或嚴重程度急性腦梗死患者中差異并無統計學意義。Liu等[15]研究顯示，年齡>70歲的中國急性腦梗死患者靜脈溶栓后，出血轉化率顯著升高。但另有研究[16]顯示，對年齡>70歲的中國急性缺血性腦卒中患者采用低劑量阿替普酶更安全。

江蘇如皋地區年齡≥80歲的腦卒中患者較多。本研究發現，低劑量組與標準劑量組中，患者(≥80歲)在入院時、溶栓24 h、溶栓7 d的NIHSS評分，發病90 d mRS評分、死亡率及出血事件差異均無統計學意義。同時發現，既往有腦梗死的12例患者中，9例(占75%)因擔心靜脈溶栓可能帶來的出血風險，選擇低劑量靜脈溶栓。低劑量組與標準劑量組中合并房顫者分別為10例(47.6%)和11例(57.9%)；兩組中分別有2例患者死亡，均合并房顫，出現大面積腦梗死，死亡原因為大面積腦梗死后腦疝形成，家屬拒絕去骨瓣減壓術，而非出血轉化。兩組出血轉化患者均為出血性腦梗死1型。低劑量組1例患者發生消化道出血，給予護胃及口服凝血酶治療后未再發生致命性出血。本研究中，低劑量組顱內出血性腦梗死發生率低于標準劑量組，但差異無統計學意義，與ENCHANTED研究結果[5]相似。

綜上所述，對于年齡≥80歲患者，在3 h溶栓時間窗內，低劑量與標準劑量阿替普酶靜脈溶栓具有相似的有效性和安全性。但是，本研究納入樣本較少，結論可能存在偏倚。因此，有待擴大樣本量，反復論證低劑量阿替普酶治療高齡急性腦梗死患者的療效及安全性。