磁共振波譜對早產兒缺血缺氧性腦病的診斷價值

沈丹丹， 蔣佳珅， 賈中正， 花 燁， 葛 敏， 周學軍

南通大學附屬醫院醫學影像科，南通 226001

新生兒缺血缺氧性腦病(hypoxic ischemic encephalopathy, HIE)指圍生期、新生兒期窒息引起缺氧、腦血流減少或暫停而導致的腦損傷，也是導致新生兒圍產期死亡及嚴重神經系統發育異常的主要原因之一。每年約有149萬早產兒出生，占所有新生兒的11%[1]。目前，隨著新生兒搶救及護理技術的不斷提高，早產兒的成活率明顯提高，但是同時早產兒腦損傷的發病率也逐漸升高。由于早產兒腦損傷多可逆，早期診斷、早期干預治療是提高早產兒存活率及降低其殘疾率的關鍵。

HIE的臨床診斷依據主要為窒息史、低Apgar評分、意識障礙、代謝性酸中毒及癲癇、抽搐等，但是目前其診斷標準存在一定的主觀性[2]。目前常用的HIE輔助檢查方法有顱內超聲(ultrasound, US)、計算機體層攝影(computed tomography, CT)及磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)。US及CT的組織分辨率及病灶檢出率均小于MRI[3-5]。此外，CT存在放射暴露。MRI作為一種成熟的無創影像檢查技術，對HIE的診斷及預后判斷具有重要的臨床價值。然而，由于早產兒腦富含水分及髓鞘化不完全，常規MRI對HIE的早期發現及腦損傷程度的判斷存在一定的局限性[6]。因此，尋找早期無創診斷早產兒HIE的方法顯得十分重要。

氫質子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)作為能無創性直接檢測腦組織代謝物濃度的方法，可用于監測HIE發生后腦組織代謝產物的變化，進而有利于預測HIE患兒的預后情況[7-8]。相比于常規MRI圖像所顯示的解剖結構的異常，1H-MRS顯示的腦內代謝產物的變化更早出現，從而能早期診斷HIE及其腦損傷。因此，本研究探討了1H-MRS對早產兒HIE的臨床診斷價值，并獲取HIE患兒腦損傷診斷的閾值，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年12月至2017年2月在我院新生兒科確診為HIE的28例早產兒(HIE組)。患兒均進行MRI檢查，其中男性17例，女性11例；出生體質量1.1～2.5 kg，平均出生體質量2.0 kg；胎齡30+1～35+4周，平均33周；日齡1～30 d，平均13 d；矯正胎齡為33+3～36+5周，平均35周。同時選取45例顱腦正常早產兒作為對照組，其中男性28例，女性17例；出生體質量0.8～2.4 kg，平均出生體質量1.8 kg；胎齡28+2～35+4周，平均33周；日齡1～34 d，平均13 d；矯正胎齡為33+1～36+6周，平均35周。所有HIE病例均符合足月兒HIE診斷標準[9]。

顱腦正常早產兒的納入標準：(1)有胎盤異常、胎膜早破、羊水污染或黃疸等病史，經MRI檢查排除HIE；(2)無抽搐、意識改變等神經系統功能異常；(3)排除先天性疾病、嚴重低血壓等疾病。本研究通過醫院倫理委員會批準。MRI檢查前均獲得監護人的同意并簽署知情同意書。

1.2 MRI檢查方法 采用GE Signal 1.5 T MR掃描儀及8通道相控陣頭顱線圈。所有早產兒于掃描前靜脈注射苯巴比妥(魯米那)鎮靜，待其熟睡后進行掃描。檢查時早產兒在家屬的陪同下進入MRI檢查室，取仰臥位，平躺于掃描床上，采用頭先進的方式，用兒童專用耳塞保護聽力，并用海綿墊固定顱腦，同時加蓋棉被。為了減少風險，新生兒主治醫師隨同檢查。

1.2.1 常規MRI掃描參數 常規MRI檢查包括橫斷位SE-T1WI、SSFSE-T2WI、DWI。SE-T1WI：TR/TE 380 ms/11 ms，層厚3.5 mm，層間距1.5 mm，FOV 160 mm×160 mm，矩陣256×192。SSFSE-T2WI：TR/TE 2 500 ms/120 ms，層厚3.5 mm，層間距1.5 mm，FOV 160 mm×160 mm，矩陣256×224。DWI：TR/TE 5 300 ms/86.5 ms，層厚3.5 mm，層間距1.5 mm，FOV 160 mm×160 mm，矩陣130×130，激勵數2，b值為1 000 s/mm2，成像時間87 s。

1.2.21H-MRS掃描參數1H-MRS采用點分辨波譜(point resolved spectroscopy, PRESS)序列進行橫斷面掃描，TR/TE 1 000 ms/144 ms，層厚10 mm，FOV 180 mm×180 mm，矩陣18×19，激勵數1，成像時間328 s。1H-MRS結合橫斷面SE-T1WI設定感興趣區為右側基底節區，避免顱骨、腦脊液等影響[10]。定位后先進行預掃描，當自動勻場達到半高線寬98%時，開始1H-MRS掃描。

1.3 圖像后處理 采用GE公司提供的后處理工作站的Functool 9.4軟件進行后處理，進行相位校正、基線校正、ppm轉換后獲得1H-MRS中各代謝物在波譜線中的峰下面積。在1H-MRS的圖像中，橫坐標表示共振頻率，單位為ppm，縱坐標表示信號強度。以肌酸(Cr)為參考標準，將其他化學物質峰下面積與Cr峰下面積相比，計算右側基底節區的乙酰天門冬氨酸/Cr(NAA/Cr)、NAA/膽堿(NAA/Cho)、乳酸/Cr(Lac/Cr)比值。

2 結 果

2.1 一般情況 兩組新生兒中，27例由于鎮靜效果欠佳，未進行1H-MRS檢查或1H-MRS基線欠穩被剔除。HIE組早產兒HIE的常規MR主要表現為：皮質下及深部白質多發點狀異常信號，T1WI稍高信號，T2WI稍低信號；基底節區、丘腦在T1WI上呈均勻或不均勻高信號；可伴有腦室積血、蛛網膜下腔出血；2例早產兒可見腦室周圍白質軟化(periventricular leukomalacia, PVL)。

2.2 兩組右側基底節區各代謝物比值的比較 結果(表1，圖1)表明：HIE組患兒中右側基底節區NAA/Cho、NAA/Cr明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；HIE組患兒中右側基底節區Lac/Cr高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。

表1 HIE患兒與對照組右側基底節區各代謝物比值的比較

HIE：缺血缺氧性腦病

2.3 右側基底節區各代謝物比值鑒別HIE組與對照組的ROC曲線分析 結果表明：右側基底節區NAA/Cho與NAA/Cr分別為0.57、1.07時，鑒別HIE組與對照組的靈敏度分別為63.2%、89.5%，特異度分別為81.5%、55.6%，曲線下面積(area under curve, AUC)分別為0.72、0.71(P=0.01)。當右側基底節區Lac/Cr為0.09時，鑒別HIE患兒與對照組的靈敏度為89.5%、特異度為88.9%，AUC為0.88(P<0.01)。

圖1 HIE患兒的NAA/Cho、NAA/Cr、Lac/Cr的測定

A，B：缺血缺氧性腦病(HIE)早產兒，35+2周，男性，右側基底節區1H-MRS，Cho/Cr=2.11、NAA/Cr=1.05、NAA/Cho=0.49、Lac/Cr=0.10；C，D：對照組早產兒，36+3周，男性，右側基底節區1H-MRS，Cho/Cr=2.08、NAA/Cr=1.39、NAA/Cho=0.67、Lac/Cr=0.03

3 討 論

HIE是導致早產兒腦損傷的主要原因之一。胎兒在32～41周，尤其36周以后，髓鞘形成的白質的體積突然以5倍的速度增長，此時少突膠質細胞的前體細胞對缺血缺氧極其敏感[11-12]。正因為這種特殊的腦結構及腦發育成熟方式，早產兒腦更易受到缺血缺氧的影響而發生腦損傷[13]。單光子發射計算機體層顯像(single photon emission computed tomography, SPECT)研究顯示，早產兒基底節區的血流量是皮層的2倍、白質的4倍多，因此相對于白質，基底節區對缺血缺氧更敏感[14]。早產兒腦損傷嚴重者可出現PVL，而嚴重的基底節區損傷可導致新生兒喂養困難、抽搐及四肢癱瘓，從而導致早產兒殘疾率及死亡率升高。因此，在HIE早產兒腦白質及基底節區發生不可逆性損傷前及早診斷與治療對其預后至關重要。

1H-MRS能從細胞水平上觀察缺血缺氧時腦代謝物的變化情況，提供HIE發生后細胞能量代謝、神經元功能等相關信息，從而幫助臨床評估HIE腦損傷。研究[8]證實，Lac可作為早期HIE快速診斷的主要指標，Lac的升高與HIE的嚴重程度及HIE患兒遠期預后相關。本研究中HIE患兒的Lac/Cr值高于對照組(P<0.01)，與相關研究[15]報道一致。早產兒腦中葡萄糖轉運能力較低，一旦發生缺血缺氧，葡萄糖轉運更少，從而導致氧化磷酸化受到抑制，葡萄糖無氧酵解增加，細胞內Lac蓄積；同時又由于局部腦血流量減少，Lac不能被及時清除，導致Lac含量增加。隨著細胞的再灌注，Lac水平可暫時恢復正常，但24～48 h后又由于第2次能量衰竭而再次升高[16]。本研究中早產兒日齡大于48 h，Lac的升高主要是由于第2次能量衰竭所導致的，但是具體機制需要進一步的研究證實。除此之外，劉緒明等[17]報道，PVL患者早期可出現Lac/Cr的升高；Lac/Cr升高可用于預測PVL的發生。

NAA只在神經元細胞中合成和釋放，與神經元功能有關。Cho是神經遞質的主要組成部分，參與細胞膜磷脂代謝，與新生兒髓鞘化密切相關[18]。NAA/Cho、NAA/Cr降低提示神經元破壞或丟失，預示HIE患兒預后不良[19]。在早產兒腦缺血缺氧的亞急性期(約3 d內)，NAA/Cr下降并不明顯，但是隨著病情的發展，NAA/Cr明顯下降，因此NAA/Cr可作為晚期診斷HIE的重要指標[20]。另有研究[21]表明，Cho在HIE急性期無明顯異常，而腦損傷后幾周可升高。本研究中，HIE患兒的NAA/Cho、NAA/Cr均低于對照組(P<0.05)，與文獻結果[22]相類似，提示HIE患兒的神經元功能受損。研究[8]顯示，NAA/Cr<0.99時，HIE患兒出現不可逆性腦損傷，預后不良。而Ancora等[23]對20例低體溫治療后的足月HIE患兒進行1H-MRS檢查及隨訪調查，結果顯示，基底節區NAA/Cr預測不良預后的閾值為0.67。上述研究中閾值的差異可能與新生兒HIE分期、是否接受治療及使用設備的不同有關。本研究中，NAA/Cr平均值為0.97，提示部分新生兒可能會出現較重的后遺癥。本研究中右側基底節區的NAA/Cho、NAA/Cr、Lac/Cr診斷早產兒HIE的靈敏度分別為63.2%、89.5%、89.5%，特異度分別為81.5%、55.6%、88.9%。由此可見，1H-MRS中Lac/Cr的靈敏度及特異度較高。

此外，早產兒出生后，腦組織以不同的速度不斷生長發育[24]，僅用孕齡或日齡并不能很好地反映早產兒腦的發育情況及變化。因此，本研究中運用矯正胎齡來代替孕齡或日齡選擇患兒，從而使數據更符合早產兒腦發育的實際情況。

本研究存在一定的局限性：(1)樣本數較少；(2)MRI檢查時早產兒日齡較大，不利于反映HIE患兒早期腦損傷；(3)早產兒HIE的診斷標準參考足月兒HIE的診斷指南，但是足月兒與早產兒腦結構存在一定的差異性，部分指標(如臍動脈血pH<7.0)也會受到早產的影響[25]。

綜上所述，本研究顯示，1H-MRS能提供右側基底節區NAA/Cho、NAA/Cr、Lac/Cr診斷早產兒HIE的有效閾值，從而能提高其診斷早產兒HIE的準確性，為臨床診療早產兒HIE提供重要的參考價值。