金水寶膠囊與恩替卡韋聯(lián)合治療對慢性乙肝患者肝纖維化和天然免疫功能的影響研究

魯天瑜 黃紅連 鄭奕

免疫反應(yīng)介導(dǎo)的肝損傷可導(dǎo)致慢性乙肝的發(fā)生。人體在感染乙型肝炎病毒(HBV)后出現(xiàn)的不同結(jié)局由其自身天然免疫不同而決定［1,2］。天然免疫應(yīng)答功能受損或者受到抑制的患者, HBV感染后出現(xiàn)慢性化過程致肝纖維化甚至肝硬化?？笻BV藥物恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷類似物, 使HBV的復(fù)制得到顯著抑制, 已廣泛應(yīng)用于臨床［3］。金水寶膠囊主要由蝙蝠蛾擬青霉Cs-4組成, 可增強(qiáng)天然免疫, 減少肝內(nèi)纖維化的發(fā)生［4,5］。本研究對慢性乙肝患者采用金水寶膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療, 療效顯著, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2015年12月～2017年2月收治的46例慢性乙肝患者, 隨機(jī)分為對照組(21例)和研究組(25例)。其中, 對照組平均年齡(38.4±5.1)歲, 平均病程(6.9±1.1)年, 病情程度：中度18例, 輕度3例；研究組平均年齡(40.7±6.0)歲, 平均病程(7.4±1.3)年, 病情程度：中度24例, 輕度1例。兩組患者年齡、病程、病情程度等一般資料比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均為首次發(fā)病, 且符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高且＞正常值上限2倍；血清HBV-DNA＞2×104IU/ml；乙肝表面抗原(HBsAg)陽性＞6個月；未使用任何抗病毒藥物；告知患者研究目的及流程, 并取得患者及家屬同意, 簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 惡性腫瘤者；合并內(nèi)分泌、呼吸、心血管等系統(tǒng)疾病者；因藥物性肝病、自身免疫性肝炎、酒精性肝病等原因?qū)е碌母螕p傷［7,8］。

1.3 方法 兩組患者均給予常規(guī)對癥支持及保肝治療, 對照組患者給予恩替卡韋治療, 10 mg/次, 1次/d, 口服。研究組患者給予恩替卡韋聯(lián)合金水寶膠囊治療, 恩替卡韋10 mg/次,1次/d, 口服；金水寶膠囊3粒/次, 3次/d, 口服。兩組患者均治療4個月。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)和免疫功能指標(biāo)。①血清肝纖維化指標(biāo)：包括IVC、PⅢP、LN、HA水平。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測肝纖維化指標(biāo)。②免疫功能指標(biāo)：包括IL-12和IL-18水平。采用ELISA聯(lián)合酶標(biāo)儀測定免疫功能指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較 治療前,兩組患者PⅢP、IVC、LN和HA水平等指標(biāo)比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后, 兩組患者PⅢP、IVC、LN和HA水平等指標(biāo)均低于治療前, 且研究組顯著低于對照組, 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療前, 兩組患者IL-12和IL-18水平比較, 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后, 兩組患者IL-12和IL-18水平均顯著高于治療前,且研究組患者顯著高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表1 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較( ±s, μg/L)

表1 兩組患者治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較( ±s, μg/L)

注：與對照組治療后比較, aP＜0.05；與本組治療前比較, bP＜0.05

組別 例數(shù) 時間 PⅢP IVC LN HA對照組 21 治療前 40.65±2.68 124.08±19.71 156.64±24.17 219.67±101.31治療后 16.33±1.36b 89.82±16.12b 115.85±17.13b 136.75±103.42b研究組 25 治療前 39.41±3.21 112.21±20.34 149.52±26.04 221.98±73.43治療后 11.25±2.84ab 61.32±16.85ab 86.14±41.72ab 75.74±88.54ab

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較( ±s, pg/ml)

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較( ±s, pg/ml)

注：與對照組治療后比較, aP＜0.05；與本組治療前比較, bP＜0.05

組別 例數(shù) 時間 IL-12 IL-18對照組 21 治療前 0.944±0.060 0.524±0.080治療后 1.587±0.160b 1.218±0.090b研究組 25 治療前 0.643±0.020 0.455±25.720治療后 3.280±1.400ab 3.812±0.040ab

3 討論

我國是慢性乙型肝炎感染高發(fā)地區(qū), 約有＞3000萬的慢性乙型肝炎患者, 乙型肝炎病毒攜帶者＞1.2億［9］。對乙肝患者的治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化與對癥治療。其中抗病毒治療是關(guān)鍵。目前, 國內(nèi)外常用抗病毒藥物分為干擾素和核苷類似物兩類［10］。后者如恩替卡韋等。

以往有研究表明, 大鼠四氯化碳實驗性肝纖維化肝內(nèi)膠原的沉積可通過人工蟲草菌絲得到有效抑制［11,12］。還有研究表明, 冬蟲夏草菌絲可促進(jìn)膠原降解, 從而起到顯著的抗肝纖維化作用。金水寶膠囊是天然冬蟲夏草的替代品, 主要成分為蝙蝠蛾擬青霉Cs-4。

在乙肝治療中, 肝纖維化治療十分重要。采用金水寶膠囊治療可保護(hù)肝臟, 有效緩解恩替卡韋對患者肝臟的損害,加快患者肝臟解毒功能, 加速患者蛋白質(zhì)合成, 有效恢復(fù)患者肝臟脂肪代謝［13］。本研究患者均采用恩替卡韋進(jìn)行抗病毒治療, 明顯降低HBV-DNA水平, 可有效抗病毒, 為抗肝纖維化及修復(fù)肝細(xì)胞炎癥的修復(fù)提供有利條件。本研究結(jié)果顯示, 治療后, 研究組患者PⅢP、IVC、LN和HA水平等指標(biāo)均顯著低于對照組, 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明金水寶膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療具有良好的抗肝纖維化效果,可明顯減輕肝纖維化程度, 有效抑制肝纖維化進(jìn)展。

免疫學(xué)發(fā)現(xiàn), 人體在受到HBV感染后, 可出現(xiàn)不同的結(jié)局, 是由于天然免疫應(yīng)答不同的結(jié)果。HBV感染后與肝細(xì)胞表面的病原識別受體等結(jié)合, 調(diào)控和誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)入抗病毒狀態(tài), 激活如樹突細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生IL-12, IL-18和其它細(xì)胞因子［14］。其中IL-12和IL-18可進(jìn)一步誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞(NK)和自然殺傷T細(xì)胞［15］。急性乙肝潛伏期的早期可檢測大量循環(huán)NK細(xì)胞, HBV-DNA水平下降后可出現(xiàn)NK細(xì)胞數(shù)量下降。T淋巴細(xì)胞可分為Th1和Th2細(xì)胞, 慢性乙型病毒性肝炎(CHB)發(fā)病與Th1和Th2型細(xì)胞功能失衡密切相關(guān), 在宿主抵抗病毒感染中十分重要。

恩替卡韋作為一種強(qiáng)效選擇性鳥嘌呤核苷類類似物可抑制HBV-DNA正鏈合成、HBV聚合酶反轉(zhuǎn)錄和啟動, 從而抑制HBV復(fù)制的作用。此外, 中醫(yī)理論有“肝腎同源”之說,中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為機(jī)體正氣不足可導(dǎo)致機(jī)體天然免疫功能低下, 其根源為腎氣不足, 天然免疫功能與慢性乙肝形成相關(guān)。冬蟲夏草是一種名貴中藥, 富含甘露醇、氨基酸、脂肪酸、多糖和多種微量元素等, 性味甘平, 入肺、腎經(jīng), 具有益精氣、補虛損、益肺腎的功效, 金水寶膠囊是一種人工發(fā)酵培養(yǎng)的冬蟲夏草菌粉, 與天然蟲草具有相似的藥理作用和化學(xué)成分,可調(diào)節(jié)天然免疫功能［16-18］。本研究結(jié)果顯示, 治療后, 兩組患者IL-12和IL-18水平均顯著高于治療前, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明單用恩替卡韋或金水寶膠囊聯(lián)合恩替卡韋均可有效提高免疫功能。治療后, 研究組患者IL-12和IL-18水平均顯著高于對照組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。說明金水寶膠囊與恩替卡韋在增強(qiáng)機(jī)體免疫功能方面具有協(xié)同作用。

綜上所述, 金水寶膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙肝患者療效顯著, 可有效抑制肝纖維化, 提高免疫功能, 值得臨床推廣。