服用阿司匹林對乳腺癌患者生存獲益的Meta分析

張艷萍 曹玉 孫國平

摘 要：目的 采用Meta分析探討服用阿司匹林是否改善乳腺癌患者的預后。方法 檢索PubMed、EMBASE、CNKI等中外數據庫中關于服用阿司匹林與乳腺癌預后關系的文獻，時間截止至2018年3月，提取全因死亡及乳腺癌特異死亡的相關結果進行效應量的合并，對納入的數據進行敏感性分析、發表偏倚分析等。所有統計分析均采用Stata12.0軟件完成。結果 共納入11篇文獻，其中包括9篇隊列研究及2篇巢式病例對照研究，共計乳腺癌患者36862例。Meta分析結果顯示，診斷前服用阿司匹林的乳腺癌患者與未服用的患者相比，無論是總死亡率（HR=1.06，95%CI=0.78～1.43）還是腫瘤特異死亡率（HR=1.06，95%CI=0.66～1.69）均無顯著改善。診斷后服用阿司匹林并不能降低乳腺癌患者的總死亡率（HR=0.84，95%CI=0.64～1.11），但可降低腫瘤特異死亡率（HR=0.73，95%CI=0.55～0.98）。對納入文獻進行敏感性分析，結果顯示，診斷后服用阿司匹林并不能降低腫瘤特異死亡率（HR=0.95，95%CI=0.85～1.06）。結論 服用阿司匹林對改善乳腺癌患者的死亡率無顯著作用。

關鍵詞：乳腺癌；阿司匹林；預后；Meta分析

中圖分類號：R737.9 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.20.021

文章編號：1006-1959（2018）20-0072-06

Abstract：Objective To investigate whether taking aspirin improves the prognosis of breast cancer patients by meta-analysis. Methods The literatures on the relationship between aspirin and breast cancer prognosis in PubMed，EMBASE，CNKI and other Chinese and foreign databases were searched.The results of the combination of all-cause death and breast cancer-specific death were combined until March 2018.The data is subjected to sensitivity analysis，publication bias analysis，and the like.All statistical analyses were performed using Stata 12.0 software.Results A total of 11 articles were included，including 9 cohort studies and 2 nested case-control studies，with a total of 36，862 breast cancer patients.Meta analysis showed that there was no significant improvement in total mortality（HR=1.06，95%CI=0.78～1.43）or tumor specific mortality（HR=1.06，95%CI=0.66～1.69）in patients with breast cancer who took aspirin before diagnosis compared with those who did not.Taking aspirin after diagnosis did not reduce the overall mortality of breast cancer patients（HR=0.84，95%CI=0.64～1.11），but reduced tumor-specific mortality（HR=0.73，95%CI=0.55～0.98）.Sensitivity analysis of the included literature showed that taking aspirin after diagnosis did not reduce tumor-specific mortality（HR=0.95，95%CI=0.85～1.06）. Conclusion Taking aspirin has no significant effect on improving mortality in breast cancer patients.

Key words：Breast cancer；Aspirin；Prognosis；Meta-analysis

乳腺癌（breast cancer）是女性常見的惡性腫瘤，是影響人類健康的重大公共衛生問題。自從20世紀90年代以來，中國乳腺癌發病率的增長速度達到了全球增長速度的2倍，已居于我國女性惡性腫瘤發病率第一位[1，2]，全世界每年死于乳腺癌的人數居女性惡性腫瘤死亡人數的第二位，每年有超過50萬名女性死于乳腺癌，其中中國占9.6%[1，3]。過去的30年間，越來越多的研究表明，阿司匹林可以降低結直腸癌、乳腺癌、食管癌、胃癌和子宮內膜癌等多種癌癥的發病率和死亡率[4-6]，2016年4月12日，美國預防服務工作組（USPSTF）發表新的指南中，將阿司匹林作為心血管疾病和結直腸癌的一級預防藥物，但對于使用阿司匹林是否改善乳腺癌患者預后的研究結果目前尚未統一，有相關研究表明診斷后口服阿司匹林能夠降低乳腺癌死亡率[7-9]，相反，有研究顯示診斷前服用阿司匹林能增加乳腺癌死亡率[10]。阿司匹林是經典的非甾體類抗炎藥（NSAID），主要用于解熱、鎮痛、抗炎，目前還被廣泛應用于預防心腦血管疾病。對于阿司匹林抗腫瘤機制目前并不十分明確，其中最被認可的機制是抑制體內環氧化酶（COX）活性[11]，COX是合成前列腺素（PG）的關鍵酶，通過降低PG合成，進而抑制乳腺癌細胞增殖、浸潤轉移及腫瘤新生血管形成[12]。此外，阿司匹林還能有效抑制血小板聚集，改善腫瘤患者的血液高凝高黏狀態，預防血栓形成，降低腫瘤患者發生栓塞的危險性。因此，本研究通過Meta分析的方法，探討服用阿司匹林是否改善乳腺癌患者的預后。

1資料與方法

1.1文獻檢索 通過計算機檢索PubMed、EMBASE、CNKI、萬方等數據庫，收集阿司匹林與乳腺癌預后的相關文獻，檢索時間限定為從數據庫建立至2018年3月15日。檢索關鍵詞包括阿司匹林（aspirin use）、乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid）、非甾體類抗炎藥（NSAIDs 或non-steroidal anti-inflammatory drugs）、乳腺癌（breast cancer）以及預后（prognosis或survival）等。語種限定為英文和中文，由兩名研究者獨立完成檢索。

1.2納入標準 ①研究結局變量包括患者的全因死亡率和腫瘤特異性死亡率；②研究人群或在診斷前服用阿司匹林或在診斷后服用阿司匹林；③研究類型為隨機對照試驗、隊列研究或病例對照研究；④文章中的預后結果可以通過風險比（hazard ratio，HR）及其95%可信區間或相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區間提取；⑤對相同人群有類似的相關文獻，選取最新的文獻。

1.3數據提取 兩名研究者獨立參與文獻檢索，通過瀏覽題目及摘要選取相關文獻，然后查找并閱讀全文，根據上述的納入標準對文獻進行評價和選擇。兩位研究者交叉核對納入文獻結果，對于文獻篩檢過程中產生的分歧，經討論無法消除分歧者，由第三者介入討論和決定。提取的數據包括：時間、作者和所在的國家、患者例數、研究方法（病例對照研究或隊列研究）、腫瘤分期、隨訪時間、阿司匹林服用情況、生存分析的HR值及其95%可信區間。

1.4文獻質量評價 入選文獻的質量評價依據紐卡斯爾渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[13]：NOS量表從以下3個角度評價文獻質量：選擇性、可比性、暴露因素。對入選文獻的各項評價指標的資料進行提取，如果滿足一項予以1分，若入選文獻8項評價指標全部滿足，予以9分；若一篇文獻獲7分及以上，認為質量好。文獻質量評價由兩名臨床研究人員獨立完成。

1.5統計學方法 應用Stata12.0軟件進行Meta分析。若文章中報道了多變量回歸分析，HR、RR及OR（95%CI）可以直接納入，結果均采用HR及其95%可信區間表示，若文獻未直接報道口服阿司匹林與未口服的乳腺癌患者生存分析的HR（95%CI），則先計算出結果。納入文獻的數據采用Q檢驗對納入文獻進行異質性檢驗，以I2評價異質性的大小，檢驗水準為P<0.05。若P>0.05且I2<50%時，選擇固定效應模型進行分析；若P<0.05或I2>50%時，則選擇隨機效應模型計算合并統計量。通過漏斗圖、Begg和Egger檢驗評價發表偏倚。

2結果

2.1文獻篩選結果 共檢索可能相關文獻1204篇，通過剔除重復文獻，剩余1021篇；再通過閱讀文章題目及摘要后排除明顯不相關的文獻后，共對23篇進行全文閱讀，最終共有11篇文獻[7-10，14-20]共36862例患者納入分析，文獻篩選流程見圖1。

2.2納入文獻的基本特征 納入的11篇文獻[7-10，14-20]，其中9篇為隊列研究，2篇為巢式病例對照研究，共納入乳腺癌患者36862例。在納入的文獻中，4篇統計了診斷前使用阿司匹林的乳腺癌患者與腫瘤特異性死亡率、全因死亡率的結果，6篇文獻描述了診斷后使用阿司匹林的乳腺癌患者與腫瘤特異性死亡率、全因死亡率的關系，其中1篇文獻包含診斷前和診斷后服用阿司匹林與乳腺癌死亡率之間的關系。納入文獻的特征匯總見表1。

2.3 Meta分析結果

2.3.1診斷前使用阿司匹林的乳腺癌患者的生存獲益 在納入文獻中，有5篇文獻[9，10，15，16，20]統計了診斷前使用阿司匹林與乳腺癌預后之間的關系，在隨機效應模型中，診斷前服用阿司匹林并不能降低乳腺癌患者的總死亡率（HR=1.06，95%CI=0.78～1.43）及腫瘤特異死亡率（HR=1.06，95%CI=0.66～1.69），與不服用阿司匹林的乳腺癌患者相比，見圖2、圖3。

2.3.2診斷后使用阿司匹林的乳腺癌患者的生存獲益 在納入文獻中，有7篇文獻[7-9，14，17-19]統計了診斷后使用阿司匹林與乳腺癌預后之間的關系，隨機效應模型結果顯示，與未服用阿司匹林的乳腺癌患者相比，診斷后服用阿司匹林不能降低乳腺癌患者的總死亡率（HR=0.84，95%CI=0.64～1.11）；但可降低腫瘤特異死亡率（HR=0.73，95%CI=0.55～0.98），見圖4、圖5。

2.4敏感性分析 根據研究設計不同，去除Murray LJ等[17]及Holmes MD等[18]的研究，對診斷后使用阿司匹林進行敏感性分析[7-9，14，19]，各研究間仍存在明顯的異質性，I2較去除相關研究前并無明顯變化，采用隨機效應模型進行合并分析顯示，診斷后服用阿司匹林并不能降低乳腺癌患者的總死亡率（HR=0.73，95%CI=0.52～1.03；I2=88.6%），但可降低腫瘤特異死亡率（HR=0.61，95%CI=0.40～0.92；I2=83.2%），說明敏感性低，結果穩定。

在納入的文獻中，Fraser DM等[9]同時包含診斷前和診斷后服用阿司匹林與乳腺癌死亡率之間的關系，當剔除該文獻時，各研究間存在的異質性均減小，同時診斷后口服阿司匹林能降低腫瘤特異死亡率（HR=0.95，95%CI=0.85～1.06；I2=42.7%）的優勢消失；對診斷前口服阿司匹林與乳腺癌患者死亡率之間的關系無顯著影響。

2.5發表偏倚評價 分別對診斷前、診斷后服用阿司匹林的總體死亡率和腫瘤特異性死亡率進行發表偏倚分析，Begg檢驗的P值分別為0.462、1.000、0.133及0.230，說明受發表偏倚影響較小。

3討論

非甾體抗炎藥（NSAIDs）是一類具有解熱、鎮痛、抗炎作用的藥物，其中阿司匹林是經典代表性藥物。近些年來，阿司匹林已經成為現階段癌癥預防與治療研究的新熱點。阿司匹林抗腫瘤的作用主要通過抑制體內環氧化酶（COX）活性實現的，阿司匹林是非選擇COX抑制劑，可同時抑制COX-1及COX-2活性，進而抑制乳腺癌細胞增殖、腫瘤新生血管的生成、腫瘤細胞的浸潤轉移[12]。另一方面，可抑制NF-κB和TGF-β/SMAD介導的信號通路等機制發抗腺癌用[21]。

本研究通過Meta分析發現，在診斷前服用阿司匹林并不能降低乳腺癌患者的總死亡率及腫瘤特異死亡率；診斷后服用阿司匹林可以改善乳腺癌患者的腫瘤特異死亡率（HR=0.73，95%CI=0.55～0.98），而對總死亡率無明顯影響。然而，各研究間存在明顯的異質性，敏感性分析顯示，Fraser DM等[9]研究可能是異質性來源，研究結果表明診斷后口服阿司匹林可顯著改善乳腺癌患者的腫瘤特異死亡率（HR=0.42，95%CI=0.31～0.55）及總死亡率（HR=0.53，95%CI=0.45～0.63）；而診斷前使用阿司匹林可明顯增加乳腺癌患者的總死亡率（HR=1.62，95%CI=1.42～1.85）及腫瘤特異死亡率（HR=2.10，95%CI=1.73～2.55），不排除與大部分患者診斷前使用阿司匹林主要用來預防心腦血管疾病相關，存在劑量相關反應性，Cuzick J等[22]表明當阿司匹林劑量介于75～325 mg/d時可獲得較好的風險獲益比。當剔除Fraser DM等[9]研究，使用固定效應模型，統計結果顯示，診斷后口服阿司匹林并不能降低腫瘤特異死亡率（HR=0.95，95%CI=0.85～1.06；I2=42.7%），但未改變診斷前口服阿司匹林與乳腺癌腫瘤特異死亡率及總死亡率之間的關系。

綜上所述，本研究的結果表明，基于目前相關研究，服用阿司匹林對改善乳腺癌患者預后無顯著作用。目前本研究存在以下不足：①納入的研究文獻數量較少，無法進行腫瘤病理分期以及病理類型的亞組分析；Barron TI等[16]及Bradley MC等[20]的研究結果均表明診斷前使用阿司匹林可以顯著降低淋巴結陰性乳腺癌患者的腫瘤特異死亡率，其風險比及95%置信區間分別為（HR=0.55，95%CI=0.33～0.92）、（HR=0.54，95%CI=0.32～0.93）；②納入文獻只對是否使用阿司匹林進行比較，忽略了劑量、頻率、療程等影響因素；其中Holmes MD等[8]的研究指出使用阿司匹林2～5 d/周及6～7 d/周均能明顯降低乳腺癌患者的全因死亡率及腫瘤特異死亡率；③納入的研究均為觀察性研究，關于使用阿司匹林的相關數據，大部分來源于問卷調查，缺乏大型的隨機對照研究。因此，阿司匹林對改善乳腺癌患者預后作用較小，需要大量設計嚴格的前瞻性多中心隨機對照試驗進一步驗證。

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收稿日期：2018-7-4；修回日期：2018-7-14

編輯/楊倩