胃食管反流病與胰島素抵抗的研究進展

伊力亞爾·麥麥提江 克力木·阿不都熱依木

胃食管反流病（gastroesophageal reflux diseasese，GERD）是一個常見的消化系統慢性疾病，是指胃內容物反流入食管引起不適癥狀和（或）并發癥的一種疾病。GERD發病后，胃酸反流到食管導致食管下段黏膜被胃酸破壞，對食管造成器質性損傷。患者日常生活質量大幅度下降，嚴重時還會引發包括巴雷特食管、食管裂孔疝乃至食管腺癌、賁門癌在內的多種惡性消化系統疾病［1］。依據內鏡下有無食管黏膜損傷，胃食管反流病可分為非糜爛性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）和糜爛性反流病（erosive reflux disease，ERD）［2］。該病的特點具有廣泛的典型癥狀，如胃灼熱和反酸，一些不典型癥狀，包括吞咽困難和胸痛，食管外表現，如哮喘、慢性咳嗽和喉炎等［3］。世界范圍內基于人群的研究報告中，每周GERD癥狀的發病率至少為13%，但存在相當大的地理差異。由于研究設計的異質性，精確估計較困難，但GERD的患病率似乎在南亞和東南歐最高（超過25%），在東南亞、加拿大和法國最低（＜10%）［4］。GERD的發病機制有多種，包括：（1）運動異常，如下食管括約肌（lower esophageal sphincter，LES）靜息狀態受損、一過性下食管括約肌松弛（transient lower lower esophageal sphincter relaxation，TLESR）、食管酸清除受損和胃排空延遲；（2）解剖因素，如食管裂孔疝和肥胖［5］。

胰島素敏感性是指胰島素在調節血糖過程中發揮正常生理作用的能力。胰島素通過誘導胰島素敏感組織如骨骼肌、脂肪和心臟中的葡萄糖攝取來降低血糖。胰島素在控制血糖的同時，還抑制肝臟、腎臟和小腸的葡萄糖生成。當胰島素敏感組織對胰島素產生反應時，就會發生胰島素抵抗。在胰島素敏感性測定中，胰島素抵抗具有空腹高胰島素血癥和高血糖、糖基化血紅蛋白（HbA1c）升高、餐后高血糖、高脂血癥、糖耐量受損、胰島素耐量受損、葡萄糖輸注率下降、肝葡萄糖產量增加、胰島素一期分泌喪失、低脂聯素血癥、血漿炎癥標志物升高等特點［6］。在臨床中，胰島素抵抗可能表現為肥胖、血脂異常和高血糖。這些相關的異常具有心血管事件的高風險，即代謝綜合征［7］。除了心血管事件的風險外，胰島素抵抗還可能與其他疾病相關，如多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝和胃食管反流疾病［8］。

一、胰島素抵抗對胃食管反流病的作用

有許多研究將胃食管反流疾病與代謝綜合征聯系起來。Park等［9］的一項研究表明，糜爛性食管炎與代謝綜合征之間存在關聯。Wu等［10］的另一項研究顯示，反流性食管炎患者的代謝綜合征患病率明顯高于對照組，與其相關的參數為外周血、空腹血糖。高血糖是胰島素抵抗的結果。眾所周知，GERD的機制主要是由LES的紊亂引起的。空腹血糖和GERD癥狀之間的關系可通過食管的感覺和運動功能的干擾來解釋。高血糖引起的運動改變包括：食管遠端蠕動波持續時間延長、蠕動速度減慢、食管壓力降低、胃排空減慢［11-12］。而在正常個體中，高血糖會降低食管下括約肌壓力和食管蠕動速度［13］。此外，在高血糖狀態下，一過性下食管括約肌松弛時間增加［14］。這可能是與食管內肌間神經叢損傷有關，肌間神經叢支配食管遠端和LES的平滑肌，長期糖尿病引起的神經病變可影響肌間神經叢，導致食管運動障礙［13］。與GERD相關的代謝綜合癥被廣泛研究的組成部分是肥胖。需要強調的一點是，肥胖不是胰島素抵抗的結果，而是一種可以減少胰島素對葡萄糖調節作用的變量［15］。引起肥胖患者GERD的因素有多種，包括胃食管括約肌梯度升高、裂孔疝發生率、腹內壓、胰膽酶輸出等。肥胖是GERD的獨立危險因素，尤其是糜爛性食管炎，其主要機制與LES的一過性松弛有關［10］。

除機械機制外，脂肪組織，特別是內臟脂肪組織的代謝活性增加，增加了包括IL-6和TNFα在內的脂肪因子分泌，這些因子在食管運動中起作用［9，16］。胃食管反流與細胞因子相關的機制是一個相互加劇的循環。脂肪組織產生的IL-6、IL-1等促炎細胞因子可減少食管肌肉收縮。反流的存在可通過從反流液中產生細胞因子，刺激食管上皮細胞產生可能對食管組織造成損害的趨化因子，從而進一步導致食管炎［17］。炎癥系統的激活將導致粘附分子和其他細胞因子的產生增加，從而增加炎癥。此外，內皮細胞的活化也會增加炎癥的進展。酸反流會導致血小板活化因子（PAF）的形成，血小板活化因子隨后從黏膜釋放出來，激活環肌，導致IL-6、H2O2和IL-1β的產生。眾所周知，這些因子通過抑制乙酰膽堿的釋放來減少神經源性肌肉收縮［16-17］。

二、胃食管反流病對胰島素抵抗的作用

胰島素抵抗可直接與GERD事件相關。Ming等［18］研究表明，胰島素抵抗與糜爛性胃炎有明顯的相關性，但代謝綜合征與GERD無關，這可能是由于胰島素抵抗和代謝綜合征不能總是共存，每一種都可能是疾病的獨立因子。歐洲的一項研究［19］報道，由于長期GERD導致的Barretts食管患者的胰島素抵抗率高于沒有Barretts食管的患者。據報道［9］，韓國糜爛性食管炎患者的胰島素抵抗高于非糜爛性食管炎肥胖人群。此外，有研究［20］表明，隨著生活方式的改善，GERD癥狀和HOMA-IR值均有改善。然而，日本研究［21］表明，胰島素敏感性與GERD癥狀負相關，但胰島素抵抗與GERD嚴重程度無顯著關系。

胰島素抵抗與胃食管反流疾病的關系是復雜的，其關系可通過炎癥介質的相關性來解釋。胃食管反流疾病已被證明可產生食管局部炎癥介質和全身炎癥介質［17，22］。基于對GERD患者的研究發現糜爛性食管炎患者血清中的促炎細胞因子（如IL-6和TNFα）水平高于無食管炎或正常受試者［22］。在正常情況下，胰腺β細胞釋放的胰島素在與細胞表面胰島素受體結合時會誘導葡萄糖進入細胞。胰島素受體將經歷自身磷酸化，引發1型和4型葡萄糖轉運蛋白（GLUT1和GLUT4）易位至膜中的級聯，以促進葡萄糖進入細胞［23-24］。導致胰島素受體紊亂的情況，包括活性和濃度，都會影響胰島素的作用。胰島素受體底物絲氨酸磷酸化（IRS）-1與葡萄糖轉運活性相關的分子機制紊亂和線粒體紊亂可引起胰島素抵抗［24］。IL-6和TNFα等促炎細胞因子通過增加胰島素受體底物-1（IRS-1）的絲氨酸磷酸化與胰島素抵抗相關，最終會抑制葡萄糖轉運蛋白4型（GLUT-4）的作用［25］。促炎細胞因子通過抑制Tlr-4相關細胞的胰島素轉運途徑與胰島素抵抗相關，但其確切機制尚不清楚。Fernandez等［26］的一項研究顯示IL-6水平與胰島素抵抗呈正相關。全身炎癥狀態可通過脂肪細胞、肝細胞和巨噬細胞中JNK和IKKβ/NFκB的細胞途徑引起胰島素敏感性的破壞［27］。

綜上，本文討論胃食管反流疾病，尤其是糜爛性反流疾病與胰島素抵抗之間存在相互促進的相關性，但涉及的病理、生理學比較復雜，許多可能的相關因素尚未確定，因此，需要進一步的研究來了解兩者之間的關系。考慮到GERD與胰島素抵抗之間的聯系，建議在患有GERD的患者中尋求胰島素抵抗綜合征或代謝綜合征的臨床特征，而胰島素抵抗患者中尋找GERD相關的特征，并且給予患者的管理應涉及這兩個方面，研究者期待進一步探索。