肝內膽管癌的治療現狀及展望

邵子雨 王許安 劉穎斌

肝 內 膽 管 癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是原發性肝癌的一種，其發病率僅次于肝細胞肝癌［1］。ICC起源于肝內膽管上皮細胞，在病理形態學上可以分為腫塊型、管周浸潤型和管內型3種亞型；不同亞型有不同的生長方式、影像學特點、生物學特性和預后［2］。對于早期肝內膽管癌，肝切除術是首選的治療方式。對于晚期無法達到根治性切除的患者，肝動脈灌注、經導管動脈化療栓塞術（TACE）聯合系統化療是目前常用的治療手段。

1 肝切除術和淋巴結清掃

目前完整的手術切除依然是肝內膽管癌唯一可能治愈的治療方式，主要適應癥為腫瘤可完整切除、無肝外遠處器官轉移、肝臟代償功能良好。盡管在外科手術技術、患者選擇、圍手術期處理方面不斷優化，但是肝內膽管癌的五年生存率依然較低。據報道，肝內膽管癌手術后五年生存率僅為25%～35%［3］。這與肝內膽管癌極易發生早期淋巴結轉移，血管和神經侵犯有關。

1.1 肝臟切除范圍與手術切緣 根據腫瘤位置及周邊臟器浸潤情況的不同，肝內膽管癌的肝切除術式大致可分為半肝切除、擴大半肝切除、肝葉切除、肝段切除、肝局部切除以及聯合部分腹腔臟器切除。更大范圍的切除或許更有可能達到根治性切除的目的，但同時帶來了術后并發癥的增加，如何選擇合理的手術方案達到兩者的平衡是很重要的。有證據表明，行腫瘤所在肝臟至少兩個相鄰肝段的解剖性肝切除不僅未增加手術后并發癥的發生率，同時可提高患者的長期生存期［4］。肝內膽管癌肝切除術的R0切除以及陰性切緣至腫瘤的距離是影響患者預后的重要因素。有研究指出，陰性切緣距離＞1cm的患者預后優于1～4mm和5～9mm的患者［5］。

1.2 淋巴結清掃 肝內膽管癌是否應常規行淋巴結清掃尚存爭議。有證據表明對于術前未明確淋巴結轉移的肝內膽管癌患者，行淋巴結清掃與否對于患者術后總體生存及無復發生存的影響無統計學意義［6-7］。但是最近日本的研究團隊的一項統計顯示，已有淋巴結轉移（N1）的患者術后中位腫瘤復發時間僅為7個月，術后存活時間僅為11個月，遠低于無淋巴結轉移（N0）的22個月、36個月［8］。多項研究也表明淋巴結轉移是肝內膽管癌一項重要的獨立預后因素［9-10］。另一方面行淋巴結清掃術有助于獲得準確的組織病理分期，為術后輔助治療提供依據［11-12］。綜合上述原因，現在更多的醫生傾向于行淋巴結清掃術。對區域淋巴結如肝十二指腸韌帶、胰腺后、肝總動脈旁淋巴結進行切除以及對肝十二指腸韌帶進行骨骼化處理。

2 肝移植

盡管目前肝移植已經是肝細胞肝癌的一種常見的治療手段，但是肝內膽管癌相較于肝細胞肝癌更易發生早期淋巴結轉移，血管和神經侵犯，從而具有較高的復發風險，因此不將肝移植作為肝內膽管癌的常規治療手段。最近有研究團隊對肝細胞肝癌與肝內膽管癌患者行肝移植治療的預后進行比較，發現后者的一年、五年存活率明顯低于前者［13］。但是對于極早期的肝內膽管癌（單個腫瘤且直徑≤5cm），肝移植治療后的5年生存率達到了73%［14］。另外一項國際多中心的隨訪研究表明，極早期肝內膽管癌接受肝移植后的5年生存率達到65%，而進展期肝內膽管癌（單個腫瘤直徑＞2cm或者存在多個腫瘤）僅有45%［15］。這些研究表明肝移植可能是早期肝內膽管癌患者的有效治療手段。

3 局部治療

肝內膽管癌的局部治療包括經動脈灌注化療（TACI）、TACE、放射性釔栓塞、放射治療等。針對657例不能手術而接受局部治療的肝內膽管癌患者的薈萃分析顯示，TACI在腫瘤反應和總生存時間（OS）方面優于TACE、放射性釔栓塞（分別為22.8個月、12.4個月、13.9個月）［16］。來自紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的一項針對不可切除的肝內膽管癌患者的回顧性研究中，肝動脈灌注化療聯合系統性化療的生存率優于單純系統性化療［17］。但是經動脈灌注化療由于較強的毒性反應，應用受到限制，相比之下TACE是一種安全有效的治療手段。有研究表明，使用藥物洗脫珠的TACE治療的中位總生存時間優于傳統TACE（分別為11.7個月、5.7個月）［18］。而使用釔-90微球行放射性栓塞是另外一種安全有效的替代治療方法［19］。

其他治療手段如外放射治療（EBRT）、3D適形放射治療、立體定向放射治療（SBRT）的生存效益盡管在一些研究中被證實［20-21］，但是目前尚無強有力的數據確定放射治療可以作為治療晚期肝內膽管癌的標準療法，仍需要一些前瞻性的研究加以證實。

4 化學治療

鑒于目前單獨針對肝內膽管癌的臨床藥物試驗較少，肝內膽管癌的化療一般參考晚期胰腺癌的方案，即在吉西他濱的基礎上聯合應用卡培他濱或鉑類似物（順鉑、奧沙利鉑和卡鉑）。臨床試驗表明，吉西他濱與順鉑聯用后進展期膽管癌患者的生存率優于吉西他濱單藥［22］。吉西他濱聯合紫杉醇可以作為替代方案也具有良好的效果［23］。膽管癌的二線化療方案包括5-氟尿嘧啶與奧沙利鉑（FOLFOX方案）、5-氟尿嘧啶與伊立替康（FOLFIRI方案）等。

5 靶向治療

目前已有的測序結果提示不同亞型的膽管癌中存在不同的分子水平的改變：肝內膽管癌中的FGFR基因融合以及IDH1/2體細胞突變、肝門膽管癌中的PRKACA或PRKACB基因融合、遠端膽管癌中的ELF3突變。目前參與肝內膽管癌臨床試驗的靶向藥物包括FGFR小分子激酶抑制劑、IDH1/2抑制劑、MEK激酶抑制劑、AKT抑制劑以及mTOR抑制劑等［24］。

在膽道腫瘤的另一個分支——膽囊癌的靶向治療研究中，通過全基因組外顯子測序技術在國際上率先發現11.8%的膽囊癌患者存在erbB基因突變，該突變促進了膽囊癌細胞的增殖及轉移［25］。進一步的機制研究發現erbB-2/erbB-3基因突變可上調細胞程序性死亡受體配體-1（programmed death-ligand 1，PDL1）的表達，進而導致膽囊癌細胞的免疫逃逸［26］。以ErbB、PD-L1為治療靶點的藥物開發存在廣闊的前景［27-28］。目前多種erbB受體的靶向藥物已在本院處于臨床試驗階段。

6 展望

近年來膽管癌的發病率有所升高，越來越受到人們的關注。針對肝內膽管癌的治療方式仍然在探索中，包括規范的手術切除及淋巴結清掃范圍、更好的系統性化學治療方案以及靶向治療藥物的開發等。在發現有效的早期診斷方法之前，肝內膽管癌的診治較大程度上依賴于基礎研究的進步。目前在肝內膽管癌的靶向治療及免疫治療方面仍然缺少有力的數據支持，但是相關的研究及臨床試驗已經在開展中，相信不久的將來，肝內膽管癌的治療會更上一個臺階。