SOCS3調控Th17細胞分化參與重癥哮喘發病機制的研究進展

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(南華大學附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科，湖南 衡陽 421001)

支氣管哮喘是一種由多因素引起的免疫變態反應性疾病，以可逆性氣道阻塞、氣道高反應性和氣道炎癥為特點，臨床上常表現為反復發作性的呼吸困難、胸悶、喘息和咳嗽等癥狀。盡管目前以吸入糖皮質激素ICS(inhaled corticosteroid)/長效β2受體激動劑LABA(long acting beta-agonists)為主的聯合治療策略，極大地改善了患者的哮喘發作情況，但仍有5%～10%的重癥哮喘得不到有效的控制，嚴重者會引起患者死亡[1-2]。本文就SOCS3介導的Th17細胞分化參與重癥哮喘的發病機制做一綜述。

1 Th17細胞與重癥哮喘

Th17細胞是近來新發現的一類輔助性T細胞,由原始CD4+T細胞分化而來, CD4+T細胞在白細胞介素IL-6(interleukin 6)、轉化生長因子TGF-β(transforming growth factor-β) 等細胞因子的作用下激活JAK2/STAT3信號途徑分化成Th17細胞。Th17細胞可以分泌多種重要的細胞炎癥因子,其中最重要的是白介素17, IL-17與其受體結合后可誘導細胞產生白介素IL-8、IL-6和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子GM-CSF (granulocyte macrophage colony) 、趨化因子CXCL (chemokines)，趨化并激活中性粒細胞在局部浸潤。Krishnamoorthy等[3]研究發現，在重癥哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液中可檢測出高水平的IL-17。IL-17可以刺激肺微血管內皮細胞產生多種化學引誘物，比如CXCL8，誘導中性粒細胞氣道浸潤[4]。Chen等[5]收集患有輕度哮喘和重度哮喘患者的血液樣品，通過酶聯免疫吸附試驗測定血漿中IL-17A，其數據表明，重度哮喘患者血漿中IL-17A水平明顯高于輕度哮喘患者。Newcomb[6]研究表明，IL-17A在中重度哮喘患者中明顯升高并與疾病嚴重程度呈正相關。

2 p-STAT3與Th17細胞分化

STAT3可以傳遞炎癥介質介導的細胞外信號通路來調控免疫細胞的生物學行為(如先天性免疫、適應性免疫等)，是炎癥形成過程中不可或缺的關鍵性分子，而STAT3異?；罨蓪е露喾N疾病的發生(如急、慢性炎癥)。機體在正常情況下，STAT3活化后可反饋性激活SOCS3，進而可在一定程度上抑制STAT3的過度或長時間異?；罨Ａ姿峄盘杺鲗Ъ稗D錄活化因子3(p-STAT3)為STAT3的磷酸化形式。Lin等[7]在關于血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)直接結合STAT3以控制嗜中性白細胞氣道炎癥致病性Th17細胞的產生的研究中，其數據表明HO-1通過直接結合和阻斷STAT3磷酸化而對Th17細胞分化發揮抑制作用。Chaudhry等[8]發現STAT3磷酸化直接上調核轉錄因子孤獨核受體(orphan nuclear receptor，RORγt)的表達，而RORγt的過度表達增加Th17細胞的數量和IL-17的分泌。August[9]的研究表明ZNF341(ZNF341，是一種轉錄因子，具有12個Cys2His2鋅指) 缺陷患者主要通過減少STAT3磷酸化，抑制原始CD4+T細胞分化為Th17細胞。Keles 等[10]發現DOCK8以鳥嘌呤核苷酸交換因子(guanine nucleotide exchange factor, GEF) 活性依賴性方式調節STAT3磷酸化,從而促進Th17細胞的分化。

3 SOCS3與STAT3的磷酸化關系

SOCS家族是一類由細胞因子誘導生成的蛋白，包括SOCS1-7以及細胞因子誘導SH2蛋白共8個成員。SOCS家族成員都含有一個高度保守的C-末端結構域(SOCS盒)和一個中央Src 同源2(SH2)結構域，SOCS3由于在 N-末端含有賈納斯激酶(Janus Kinase，JAK) 的抑制域(kinase inhibitory rigion,KIR)，故對 JAK 具有強有力的抑制作用[11]。細胞因子信號傳導抑制因子3(SOCS3)是先天免疫和獲得性免疫的關鍵性生理調節因子，在JAK/STAT途徑的負反饋調節中起關鍵作用[12]。人類SOCS3基因編碼區全長含有675bp堿基，共編碼225個氨基酸，SOCS3啟動子上含有多個STAT結合位點，因此，STAT3蛋白可以負反饋調控SOCS3的轉錄水平。

Osuka等[13]研究表明，JAK / STAT信號傳導途徑可能被IL-6激活，使STAT3磷酸化并將信息從細胞表面傳遞到細胞核，該途徑被SOCS3負調節。Park等[14]的研究數據表明,細胞因子或神經損傷誘導的SOCS3表達負調節STAT3的磷酸化，從而導致保護性神經元功能的抑制和神經突向外生長。Duan[15]在關于SOCS3過表達通過JAK2 / STAT3途徑對高糖誘導的肺上皮細胞損傷的保護作用中闡述到,高糖(high glucose, HG)環境下磷酸化STAT3蛋白上調，導致肺上皮細胞損傷，而外源SOCS3基因轉染的過表達顯著抑制HG誘導的STAT3磷酸化，從而保護肺上皮細胞免受損傷。Baker等[16]在關于SOCS1和SOCS3控制中樞神經系統(central nervours system, CNS)免疫的研究中闡述到，通過JAK / STAT信號通路的信號轉導是CNS中炎癥和免疫應答的重要途徑，JAK / STAT途徑的激活通過細胞因子與其相關細胞表面受體結合而實現，最終導致STAT轉錄因子的磷酸化，而SOCS3可負反饋調節JAK / STAT信號傳導，使p-STAT3的水平下降。

4 SOCS3通過p-STAT3影響Th17細胞的分化

近來研究發現，SOCS3可以抑制STAT3信號通路的轉導，細胞內SOCS3缺乏時，IL-23介導的STAT3酪氨酸磷酸化水平顯著上升，誘導Th17細胞分化，增強Th17細胞[17]。Vegran等[18]認為PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor γ, 過氧化物酶體增殖物激活受體γ)與SOCS3啟動子結合，有利于SOCS3的表達，最終阻止STAT3磷酸化和IL-17基因轉錄參與腫瘤介導的炎癥反應。在有關血小板因子PF4(platelet factor 4)通過上調黑素瘤中SOCS3的表達水平來抑制IL-17 / STAT3途徑的研究數據表明，用PF4處理接種黑素瘤細胞的野生型小鼠，可發現PF4上調SOCS3表達，從而抑制STAT3的磷酸化，最終使得TH17細胞及IL-17水平下降[19]。一項關于TGF-β1促進鼻內類固醇治療后鼻息肉(nasal polyposis，NP)中的T調節細胞(T regulatory cell, Treg)分化的研究表明，鼻內類固醇治療可能通過促進TGF-β1-Smad信號傳導減弱Th17細胞應答并增加Treg活性，同時類固醇具有增強SOCS3的能力，SOCS3是p-STAT3活化的主要負調節因子，最終導致Th17細胞數量的減少及功能減弱，從而控制NP患者鼻局部中的慢性炎癥[20]。

5 展 望

重癥哮喘發病機制至今不完全明確，眾多研究已證實SOCS3負性調節STAT3的表達。最近一項[21]關于MBD2通過SOCS3調控Th17細胞分化參與重癥哮喘發病機制的研究表明，在體外將SOCS3siRNA病毒轉染重癥哮喘小鼠CD4+T淋巴細胞，SOCS3 siRNA干預后STAT3的轉錄保持不變，但STAT3磷酸化顯著增加，隨著STAT3磷酸化的變化，調節Th17分化的主要轉錄因子RORγt顯著增加，而IL-17及Th17細胞亦明顯增加，表明SOCS3可能通過調節STAT3磷酸化抑制Th17細胞分化而參與重癥哮喘的發病。SOCS3基因治療可能是免疫治療以中性粒細胞性氣道炎癥為主的重癥哮喘的潛在途徑，期待更多的關于這方面的基礎及臨床研究。