缺血性腦卒中的腦血流調節研究進展

賈美巖，郭珍妮，馬紅印綜述，楊 弋審校

腦血流自動調節(cerebral autoregulation，CA)是大腦的一種內在保護機制，它能在動脈血壓或腦灌注壓在一定范圍內波動時保證相對穩定的腦血流(cerebral blood flow，CBF)[1]。CA是一種快速調節機制，通過調節腦血管阻力，補償腦灌注壓力的波動，維持相對穩定的腦血流[2，3]。CA分為動態調節和靜態調節兩部分。動態腦血流自動調節(dynamic cerebral autoregulation，dCA)是血壓變化的幾秒鐘內腦血管系統的反應。靜態腦血流自動調節(static cerebral autoregulation，sCA)是血壓變化后的數分鐘至幾小時內腦血管系統的反應。腦血管阻力主要由小動脈直徑決定。為了維持正常神經功能，所需的CBF約為50 ml/(100 g·min)，腦血管阻力可根據腦灌注壓力的變化(即腦血管壓力的變化)進行調整，灌注壓增加時動脈收縮增加，灌注壓減少時動脈擴張減少，這種自動調節機制可以在平均動脈壓50～170 mmHg之間保持CBF基本恒定[2]。CA系通過肌源性、神經源性、代謝和內皮等復雜的機制相互作用調控[4]。急性缺血性卒中的發生與腦血管功能有著密切的聯系。但是，缺血性腦卒中患者CA受損的病理生理學機制尚不十分清楚。目前認為組織乳酸酸中毒可導致梗死核心及周圍血管麻痹，抑制正常的CA功能。缺血性卒中發生的1 h內會出現缺血半暗帶，在病程早期，此區域在梗死灶內逐漸成為低血流量的缺血區，周圍被組織學上靜息血流正常的梗死周圍組織包圍。經動物模型證實在卒中后的24 h內，梗死周圍組織CA受損[5]。經顱多普勒(transcranial Doppler，TCD)作為一種實時、無創的測量腦血流速度的技術，為評估CBF對各種刺激的動態變化提供了便利。近年來，先后有報道指出CA與多種腦血管疾病相關，且CA的變化與疾病的嚴重程度、病程和預后密切相關。CA受損往往預示著預后較差。當CA受損時，由于血壓過高或過低而導致腦部過灌注或低灌注，進而增加對腦組織的損傷。了解CA與缺血性腦卒中的關系，可能對患者治療過程中個體化的臨床決策有所幫助。本文主要就缺血性腦卒中的CA相關進展做一綜述，旨在探討CA在缺血性腦卒中中的改變及其臨床應用價值。

1 缺血性腦卒中病程中CA的變化

有報道指出，CA隨著急性缺血性卒中病程的變化而變化。Kwan 等[6]納入10例前循環梗死患者，在發病1 w內、6 w和3 m監測患者dCA，發現患者dCA受損，且dCA受損持續至3 m，并發現隨著病程進展，dCA逐漸好轉。Reinhard 等[7]納入40例前循環梗死患者，并與健康對照組比較，發現患者發病22±11 h dCA未見明顯受損，但發病134±25 h dCA受損。Petersen等[8]納入了28例急性缺血性卒中患者，發現在發病1.3±0.5 d、4.1±1 d患側半球dCA受損，到發病9.75±2.2 d時監測dCA患側半球與健側半球未見明顯差異，且與健康對照組比較未見明顯差異；該研究指出在大動脈受累的缺血性卒中后的1 w，患側半球dCA受損，到2 w恢復正常，健側半球dCA未見明顯變化。Ma等[9]納入了67例急性缺血性卒中患者，監測發病1～3 d與7～10 d的dCA，發現兩次測量的dCA較正常對照組均受損，且兩次測量未見明顯差異。該研究得出急性缺血性卒中患者急性期及亞急性期雙側大腦dCA受損。Dawson等[10]納入54例缺血性卒中患者，在卒中后96 h內及7～14 d監測dCA及sCA。發現dCA在卒中患者96 h及7～14 d較對照組受損，兩次監測未見dCA改善。

以上研究都指出在缺血性卒中急性期dCA受損。但是在dCA隨卒中病程的變化方面仍有爭議。Reinhard 等[7，11]的研究指出在急性缺血性腦卒中發病5 d內dCA受損有加重趨勢。而Kwan 等[6]指出病程1 w～3 m，dCA逐漸好轉。Petersen等[8]指出發病9.75±2.2 d dCA恢復正常。Ma等[9]及Dawson等[10]研究提示急性缺血性腦卒中發病14 d內dCA未見明顯好轉。得出不同結果的原因：一方面上述研究的樣本量可能偏少，另一方面除Kwan 等[6]上述研究都未對發病14 d以后的數據進行收集、分析，并未對患者進行卒中分型后對其dCA進行比較。dCA與腦血管功能、側支循環是否建立等密切相關，不同的卒中分型病因不同，對腦血管功能的影響程度不同，對dCA的影響也有差異。

2 卒中的分型和梗死體積與dCA的關系

Ma等[9]納入了67例急性缺血性卒中患者，監測發病1～3 d與7～10 d的dCA，指出大動脈粥樣硬化型腦梗死患側半球dCA受損，在發病7～10 d大動脈粥樣硬化型腦梗死患側半球dCA未見好轉，甚至有損傷加重的傾向。小動脈閉塞型腦梗死在發病7～10 d dCA仍受損。而不明原因型腦梗死發病7～10 d dCA明顯好轉。Xiong等[12]納入60例急性缺血性卒中患者，其中大動脈粥樣硬化型腦梗死30例，小動脈閉塞型腦梗死13例，同時患有大動脈粥樣硬化和小動脈閉塞患者17例。發現缺血性卒中急性期大動脈粥樣硬化組同側及對側dCA受損，同時存在腦小血管病可加重dCA損害。Saeed等[13]納入22例急性缺血性卒中患者，發現相較于皮質下腦梗死，皮質型缺血性腦梗死dCA受損更加明顯。在梗死后1 d內，dCA受損逐漸波及對側半球，并且與較差的臨床預后相關。Reinhard等[7]的研究指出dCA在輕型前循環卒中組早期未見明顯異常，亞急性期可出現輕微的自調節障礙，并且患側半球受損明顯。其中除1例患者外，其余患者臨床預后良好。Castro 等[14]納入了30例大腦中動脈缺血性腦卒中患者，并在發病6 h內監測患者的dCA，評估患者dCA、腦梗死面積及預后之間的關系，指出發病6 h內dCA正常的患者相比發病6 h內dCA受損患者梗死體積明顯更小。Reinhard等[15]納入45例大腦中動脈缺血性腦卒中患者，發現dCA受損越明顯，梗死面積越大。在梗死后1 d內，dCA受損逐漸波及對側半球，并且與較差的臨床預后相關，且研究發現腦組織缺血再灌注后dCA出現再次下降。Guo等[16]納入41例單側大腦中動脈供血區急性缺血性腦卒中患者，其中大動脈粥樣硬化15例，小動脈閉塞26例。發現大動脈粥樣硬化組患側dCA受損，小動脈閉塞組雙側半球dCA受損。Immink 等[17]發現在前循環供血區的嚴重梗死中，受累半球的dCA受損，在雙側半球多發腔隙性腦梗死中，雙側半球dCA受損，這一發現與腔隙性腦梗死患者雙側腦小血管閉塞假說一致。Panerai等[18]納入11例急性缺血性卒中患者，用TCD及核磁共振灌注成像對dCA進行評估。無論是通過TCD還是核磁共振灌注成像評估，dCA在患側半球和對側半球之間無差異。與健康對照組相比，急性缺血性腦卒中患者dCA受損。Gierthmuhlen等[19]納入17例典型的Wallenberg綜合征患者，并采用皮膚劃痕實驗確定中樞交感神經受損腦梗死患者，發現其全腦dCA受損。

以上文獻我們可以得出結論，梗死面積越大dCA損傷越嚴重，這可能與累及腦血管的面積以及缺血再灌注損傷相關，再灌注的過程可產生炎癥性血管毒性物質、血管調節障礙、水腫和進一步缺血，從而引起dCA受損。而且當梗死區域影響中樞交感神經系統時，由于影響了交感神經對腦血管舒縮功能的支配，dCA受損有可能加重。小動脈閉塞型腦卒中的病理特點是腦小血管粥樣硬化及各種危險因素加重血管損傷。因此即使是患者雖然為單側腔隙性腦梗死，但雙側腦小血管功能受損，患者通常也存在雙側dCA受損。然而，對于大動脈粥樣硬化型缺血性卒中，得出的結論是不同的。一些研究表明，dCA受損在同側半球更為明顯，而另一些研究認為存在雙側dCA損傷。大動脈粥樣硬化型缺血性卒中的責任血管為患側半球大動脈，對患側半球的dCA可產生直接影響，然而一側大動脈受損往往會對對側半球產生影響，一側半球的缺血會通過Wills環對側半球的循環系統代償，增加了健側半球的血流負擔。Wills環的完整性以及側支循環的代償情況將影響雙側腦組織的供血情況，進而影響腦dCA。而且腦梗死發生后，腦組織代謝將受到影響，實驗研究表明：大鼠腦MCA遠端永久性閉塞可增強閉塞下游血管緊張素、5-羥色胺和內皮素的對血管的收縮作用，從而影響全腦dCA功能。然而上述理論仍需要進一步的研究來驗證。

3 缺血性腦卒中預后與dCA的關系

有文獻指出dCA與臨床預后相關，在急性期dCA功能相對保留的患者，臨床預后更好。這可能與dCA功能完整減少了腦部過灌注引發出血轉化的幾率，并且減輕了腦水腫的嚴重程度相關[20]。Salinet等[21]納入55例急性腦梗死患者，將腦梗死患者按NIHSS評分分為輕中重度，指出腦梗死病情越重者CA受損越重，CA在中重度梗死的受累半球中受損，并且與患者3 m后的預后相關，相對保留的CA預示著較好的預后。Saeed等[13]納入22例急性缺血性卒中患者，在梗死后1 d內，dCA受損逐漸波及對側半球，并且與臨床預后較差相關。這可能與患側半球供血需要健側半球代償，而代償不足所致。Chi等[22]納入86例患者，發現預后不良的患者dCA較預后良好患者受損明顯，預后良好患者dCA與對照組比較未見明顯差異，dCA在大動脈粥樣硬化型梗死及小動脈閉塞性腦梗死患者中均受損，提示dCA可以預測腦梗死患者預后。Castro等[14]納入30例急性大腦中動脈缺血性卒中患者，發現發病6 h dCA正常的患者3 m自理可能性增加14倍。Atkins等[23]納入19例輕度缺血性卒中患者，17例短暫性腦缺血發作患者。在發病后36 h、96 h記錄心率，TCD測定腦血流速度，根據這些數據計算動態自調節指數，結論認為輕型卒中患者在基線時患側大腦半球dCA受損，短暫性腦缺血發作患者dCA未受影響。短暫性腦缺血發作患者無癥狀遺留，不存在缺血灶，也不存在明顯的腦血管損傷，因此對dCA影響甚微，腦血管功能的相對保留，提示較好的預后。而dCA受損越嚴重，意味著腦血管功能受損越重，提示較差的預后。

4 缺血性腦卒中急性期溶栓與dCA的關系

組織型纖維蛋白酶原激活劑(tissue-type plasminogen activator，tPA)為美國食品和藥物管理局認證唯一急性期溶栓藥物，從理論上講，tPA溶栓通過有效的再通可能對dCA產生有益影響，從而使缺血核心最小化，并挽救dCA受到干擾的梗死周圍區域[24]。有研究指出N-甲基-D-門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體是將局部代謝與CBF耦合的關鍵因素，tPA可能通過增加NMDA受體的活性而對dCA產生不利影響，目前還不清楚致病的細胞內信號通路以及限制這種損傷的方法[25]。但同時也發現野生型tPA能夠結合低密度脂蛋白相關受體介導血管擴張。Armstead 等[25]采用光血栓誘導設有封閉顱窗的豬發生腦卒中，微球測定CBF，ELISA測定腦脊液 cAMP和p38，發現卒中使CBF減少，低血壓時CBF進一步降低，提示自身調節功能受損。但tPA-A296-299可通過依賴低密度脂蛋白相關受體的cAMP和p38升高，預防卒中后大腦自動調節功能的損害。此外，Armstead 等[26]的動物實驗指出腦卒中后細胞因子IL-6升高導致dCA受損。而野生型tPA會升高IL-6的水平加重dCA受損，Reinhard等[11]納入16例接受重組組織型纖維蛋白酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rtPA)溶栓的大腦中動脈梗死的急性腦梗死患者，其發病基線NIHSS評分為14±3分，監測發病12～24 h、60±12 h、108±12 h雙側大腦dCA，并根據其預后分為預后良好組及預后較差組，對照組為71例健康成年人和11例輕度卒中未溶栓患者。發現溶栓成功的患者梗死灶相對較小，dCA未見明顯受損，而溶栓未成功的患者梗死面積相對較大，dCA受損明顯，而且健側半球dCA在發病5 d內有受損加重趨勢。rtPA溶栓成功的輕型卒中dCA功能相對保留，說明rtPA對腦血流自動調節無單獨有害作用，較差的dCA可能預示較差的預后。此后Ma等[9]納入了67例急性缺血性卒中患者，應用經顱多普勒超聲聯合手指體積描記儀測量患者發病1～3 d和7～10 d的大腦中動脈血流速度及動脈血壓，利用傳遞函數分析得到dCA參數，得出急性缺血性卒中患者急性期及亞急性期雙側大腦dCA受損，在急性期接受rtPA溶栓的患者急性期dCA較好，本研究中大部分溶栓患者預后良好。綜上，rtPA同時存在對缺血性腦卒中急性期患者dCA功能的保護因素和不良因素，通過現有的臨床研究，沒有完全確定rtPA溶栓對dCA的影響，但還未發現rtPA會加重腦卒中急性期患者dCA損傷。

CA與缺血性卒中密切相關，其中還有一些存在爭議的問題，需要進一步研究解決。隨著對CA及腦血管病研究的不斷深入，或許可以通過監測缺血性卒中患者CA情況預測患者預后，甚至通過改善急性期CA從而改善患者的預后，為缺血性卒中提供新的治療靶點。