誤診為病毒性腦炎、癲癇癥、腦梗死的MELAS型線粒體腦肌病1例報告

張康慶，陳斕斕，韓曉鷗，劉亢丁， 包立陽，張海寧

線粒體腦肌病(mitochondrial encephalomyopathy，ME)是一組因線粒體基因(mt DNA)或核基因(n DNA)突變引起線粒體結構或功能損害、細胞能量合成不足而導致多系統受累的疾病[1]。線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS)是ME的最常見類型，現報道1例曾誤診為病毒性腦炎、癲癇癥、腦梗死的MELAS，并進行相關文獻復習。

1 臨床資料

患者，女，42歲。因“發熱后胡言亂語、答非所問3 d”于2017年12月27日入院。患者入院前3 d發熱，隨后出現胡言亂語，答非所問，門診以“腦炎”收入院。既往：2010年3月初出現言語減少、時有不識家人，隨后頻發強直陣攣樣抽搐就診于當地醫院，行頭部MRI檢查示右側顳葉斑片狀異常信號，腦脊液壓力145 mmH2O，蛋白0.50 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，免疫球蛋白IgG 44.7 mg/L(正常值0～34.0 mg/L)，細胞學未見異常，診斷“病毒性腦炎”，給予抗病毒、抗癲癇治療2 w，癥狀完全消失后出院。2010年7月無誘因出現持續性右顳部頭痛、發作性左側嘴角抽動，伴言語增多、欣快、惡心嘔吐，再次就診當地醫院，頭部MRI見右側顳葉楔形長T1、長T2病灶，DWI高信號、相應部位ADC低信號，腦脊液常規及壓力未見異常，診斷 “腦梗死、癲癇癥”，給予改善循環、營養神經治療8 d后病情好轉出院，1 m后基本康復。糖尿病史5 y；生育史：孕3產1，前2次妊娠均在24 w左右無誘因流產，第3次妊娠于28 w分娩一男嬰；母親生前體型偏瘦、患有糖尿病。一般查體：身高165 cm，體重51 kg；神經查體：答非所問，躁動不安，面部表情呆滯，肌力、肌張力正常，病理征(-)，余神經系統查體不合作。入院后輔助檢查：靜息狀態、運動后靜脈血乳酸分別為6.20 mmol/L、8.96 mmol/L(正常值0.5～2.22 mmol/L)；空腹血糖10.29 mmol/L、尿糖、糖化血紅蛋白7.7%(正常值4.27%～6.07%)；腰穿腦脊液化驗未見異常。心電圖：左前分支不完全傳導阻滯；頭部CT見雙側顳葉片狀低密度影伴右側側腦室后角擴張，雙側基底節區高密度、考慮鈣化(見圖1A)。頭部MRI：雙側顳葉見大片狀長T1長T2信號影、FLAIR呈高信號，DWI左側顳葉見片狀高信號、相應ADC呈低信號，腦室系統擴張、以右側側腦室后角為著，雙側腦裂及腦溝增寬、加深(見圖1B～F)。多體素MRS：右側頂葉FLAIR高信號區：1.33 ppm位置未見Lac峰(見圖1G)；左側顳葉DWI受限區：Cho、NAA峰明顯下降，于1.33 ppm位置出現Lac峰(見圖1H)。右側肱二頭肌肌肉活檢：GT染色可見大量RRF(ragged-red fibers)(見圖1I)。外周血基因檢測示：線粒體mtDNA A3243G突變(見圖2)，確診為MELAS。給予補充能量并輔以營養神經、改善精神障礙等支持治療2 w后，患者癥狀好轉，簡單問答可，躁動不安等精神癥狀基本消失。

2 討 論

MELAS由Pavlakis于1984年首次報道，母系遺傳多見，也可散發，任何年齡均可發病，兒童期起病更多見，并且一般兒童型MELAS患者較成人型的mtDNA突變比例較高，疾病往往進展更快、死亡率更高[2]。MELAS是一種全身系統代謝性疾病，以中樞神經系統、骨骼肌受累為主。本病例中患者首次以“言語減少、不識家人”起病，隨后出現癲癇、頭痛、惡心嘔吐等癥狀。此次起病主要表現為精神癥狀和認知功能下降，有報道稱之為“線粒體精神行為障礙”、“線粒體癡呆”[3，4]，與廣泛顳葉受累有關。隨著病情進展逐漸出現糖尿病、心臟傳導阻滯等內分泌、心臟傳導系統受累表現，Al-Gadi等[5]的研究結果表明，MELAS患者最常出現糖尿病，且常于成年后發病。患者2次晚期流產、1次早產，可能為隨著胎兒的生長發育、母體不能滿足其增高的能量需求所致。頭部CT見雙側基底節區鈣化，為MELAS的病理特點之一[6]；頭部MRI示新舊病灶并存、不按腦血管供血區分布，雙側顳葉皮質及皮質下白質均受累，導致腦萎縮、腦池腦裂增寬及腦室向后擴張。多體素MRS在左側新發病灶區的譜線于1.33 ppm位置出現乳酸(Lac)峰，而右側陳舊性病灶則未檢出，提示Lac峰在急性期更易檢出，隨著病灶進入慢性期可消失。亦有研究表明常規MRI未見異常信號區亦可檢測到Lac峰，更具有診斷意義[7]。肌肉活檢GT染色見大量RRF，為大量變性線粒體聚集的表現，但多發性肌炎、進行性肌營養不良等肌肉病也可見RRF，并且部分MELAS疾病初期單純累及中樞神經系統，肌肉活檢可為陰性，故缺乏特異性[8]。患者外周血基因檢測到mtDNA A3243G突變，同時其兒子外周血中亦檢測到該突變，結合家族史可確定該患者為母系遺傳。由于細胞在分裂過程中逐漸排斥產能低的突變型[9]，外周血細胞分裂比肌細胞旺盛，故一般肌肉組織的突變率要大于外周血，更適合作為基因檢測的標本。

圖1 A：頭部CT見雙側顳葉片狀低密度影伴右側側腦室后角擴張，雙側基底節區點狀高密度；B～F：頭部MRI可見雙側顳葉大片狀長T1長T2信號影、FLAIR呈高信號，DWI左側顳葉見片狀高信號、相應ADC呈低信號，腦室系統擴張、以右側側腦室后角為著，雙側腦裂及腦溝增寬、加深；G、H：分別為新舊病灶的MRS改變：右側頂葉FLAIR高信號區：1.33 ppm位置未見Lac峰(見圖G)；左側顳葉DWI高信號區：Cho、NAA峰明顯下降，于1.33 ppm位置出現Lac峰(見圖H)。I：為右側肱二頭肌肌肉活檢鏡下表現：肌細胞膜下大量紫紅色物質聚集，邊緣不整、呈破碎狀(HE染色400×)，黃色箭頭所示即RRF

圖2 患者及其子外周血基因檢測，均發現線粒體mtDNA上 A3243G突變

MELAS臨床表現復雜多樣，較易誤診為腦梗死、病毒性腦炎。MELAS與腦梗死的鑒別要點為：(1)發病年齡較腦梗死低；(2)病灶多位于大腦顳頂枕區、不按腦血管供血區分布；(3)頭部MRA一般無腦血管狹窄或閉塞等征象，有報道急性期病灶對應的腦內大血管反而會可逆性擴張、從而局部腦血流量(CBF)增加[10]；(4)頭痛、癲癇常為MELAS急性發作時的首發表現，而皮質分水嶺梗死灶繼發的頭痛、癲癇發作多發生在局灶性神經功能缺損癥狀之后；(5)血糖代謝異常為MELAS內分泌系統受累的表現，同時也極易看做腦血管病的高危因素，腦血管成像有無異常可幫助鑒別。病毒性腦炎大多有感冒、頭痛、發熱等前驅表現，MELAS急性起病前也可有發熱，可能與體溫升高后機體能量需求增加、無氧代謝加強導致乳酸堆積有關，并且兩者的發病年齡相似、臨床表現無特異性，所以鑒別十分困難。與MELAS不同的是，病毒性腦炎一般無反復發作、無運動不耐受及相關家族史，可有腦膜刺激征(+)，主要累及單側或雙側顳葉、邊緣系統、額葉眶部，腰穿腦脊液蛋白含量、白細胞數增多，根據這些特點有助于鑒別。

目前本病尚無特異性治療，以改善癥狀為主。L-精氨酸、瓜氨酸可促進血乳酸的代謝。輔酶Q10參與線粒體呼吸鏈復合物的構成并可作為抗氧化劑保護細胞免受氧化損傷，Vit C、Vit E等多種維生素可提供氧化呼吸鏈的輔酶。生酮飲食可提高NAD+/NADH比例，改善腦細胞代謝。也有病例報道糖皮質激素對MELAS治療有效，可能與激素的抗炎、穩定溶酶體膜的作用有關[11]。此外對于MELAS所致的癲癇發作，丙戊酸鈉因具有線粒體損害的副作用，可使癲癇癥狀加重[12]，故不推薦使用。度洛西汀可改善此類患者的精神癥狀[13]，但僅有相關個案報道，有效性尚需進一步觀察。基因治療尚在研究之中，如近期提出的靶向消除突變的mt DNA[14]，為線粒體病的治療提供了新的方向。期待隨著基因工程技術的發展，基因治療能從根本上改善線粒體呼吸鏈的功能，改善細胞能量不足所引發的一系列臨床癥狀。該病預后往往與卒中樣發作的起病年齡有關，卒中樣發作癥狀出現越早、預后就越差[15]。通過本例MELAS的診治經過及文獻復習希望能加深臨床醫師對MELAS的認識，從而對其早診斷、早干預。