估算腎小球濾過率下降與急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后結局相關性研究的meta分析

裴洪菲，佟 旭，于 萍，曹亦賓，鄭華光，王伊龍，王擁軍，劉 靜

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)具有高發病率、高復發率和高致殘率[1]，目前靜脈應用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue Plasminogen Activator，rt-PA)，即阿替普酶溶栓治療是急性缺血性卒中的有效治療方法之一，可以提高患者的遠期存活率及預后良好率[2，3]。既往研究顯示，伴有腎功能障礙的AIS患者的預后較差[4～6]。盡管目前溶栓指南的禁忌證并不包括腎功能障礙，在靜脈溶栓的隨機對照試驗中，腎功能障礙未被視為預后的影響因素之一納入研究[7，8]，但是國外仍有一些臨床醫生由于這類患者有出血傾向而不愿意使用rt-PA溶栓治療[9]。目前對于腎功能障礙的缺血性卒中患者溶栓治療的風險和益處的報道存在矛盾，尚未達成共識，腎功能障礙患者溶栓的有效性和安全性尚不明確。腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)是臨床上評價腎功能障礙的重要指標，由于GFR并不能通過直接測量獲得，國外通過腎臟病飲食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)公式來計算估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)。因此，我們的目的是通過檢索以eGFR作為腎功能障礙分組標準的研究并進行meta分析以系統評價溶栓治療對腎功能障礙的卒中患者的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準(1)以eGFR作為腎功能的定義指標探討腎功能障礙與靜脈溶栓結局之間的關系。(2)報告至少有以下一種結果：癥狀性腦出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH)發生率、所有腦出血發生率、90 d內死亡率、90 d預后良好率。(3)結果以允許計算結果的比值比(odds ratio，OR)的方式報告。

1.1.2 排除標準(1)病例報告。(2)如果有來自同一研究人群的多篇文章，則僅包括具有最完整數據的報告，其余文獻排除。(3)未能提供陽性結果和陰性結果例數，聯系作者也無法獲得有用數據者。

1.2 研究分組 根據患者的eGFR水平，將患者分為eGFR下降組和eGFR正常組。暴露組為eGFR下降組患者，對照組為eGFR正常組患者。

1.3 結局指標 提供結局指標的陽性結果例數和陰性結果例數；提供下列至少1個結局指標：(1)癥狀性腦出血：溶栓治療后出現的sICH 定義主要包括以下三種：NINDS標準、ECASS-II標準和SITS-MOST標準。NINDS標準[10]：溶栓后36 h內的神經功能惡化，并出現CT或MRI可見的任何程度的顱內出血。SITS-MOST標準[11]：溶栓后22～36 h內影像學檢查發現的顱內局部或遠隔部位的PH2型腦實質血腫，伴有神經功能惡化，美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評分較基線或24 h內NIHSS評分最低值增加≥4分，或導致死亡。ECASS-II標準[12]：溶栓后 7 d 內頭部CT復查發現任何部位的腦出血，伴研究者記錄的臨床惡化，或提示臨床惡化的不良事件(如昏睡、偏癱加重)，或NIHSS評分較基線增加≥4分。(2)所有腦出血：溶栓治療后隨訪頭部CT或MRI發現的腦出血，無論是否引起病情惡化及NIHSS評分的變化。(3)溶栓后90 d內死亡。(4)出院時或溶栓后90 d預后良好：改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評分≤1或2分。

1.4 檢索策略 我們用計算機系統地檢索了PubMed、EMbase、Cochrane Library(2017年第11期)和Web of Science數據庫，查找關于伴腎功能障礙的缺血性卒中患者靜脈溶栓療效觀察的研究，檢索時限均為從建庫至2017年11月。檢索采用標題、摘要、關鍵詞和主題詞相結合的方式進行。檢索詞包括：stroke，cerebral infarction，thrombolysis，thrombolytic therapy，tissue plasminogen activator，alteplase，rt-PA，chronic kidney disease，renal dysfunction，renal impairment，renal failure，renal insufficiency，glomerular filtration rate。從而進一步篩選相關文獻的書目。

1.5 文獻篩選、資料提取與質量評價 由2位評價者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的方法學質量，若有分歧則討論分析解決或通過第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：(1)納入研究的基本情況，包括研究的發表年份、第一作者、研究題目及發表雜志。(2)患者的基本情況，包括年齡、性別、溶栓前NIHSS評分、發病到溶栓時間。(3)研究結局指標在兩組間的陽性事件和陰性事件數。(4)研究的設計類型及質量評價的關鍵要素。對于觀察性研究采用紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[13]評估納入研究的方法學質量，評價項目主要包括研究人群的選擇、組間可比性、結局評價3個項目，納入≥7分的研究。對于隨機對照研究采用改良Jadad評分量表[14]評估納入研究的質量，從隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、退出與失訪這四個方面進行評價，納入>3分的研究。

1.6 統計學分析 采用Stata 14.0軟件進行meta分析。采用卡方檢驗分析各研究結果間的異質性，若各研究結果間的異質性無顯著差異(I2≤50%)，則直接采用隨機效應模型進行meta分析。若各研究結果間存在異質性(I2>50%)，則首先繪制Galbraith星狀圖分析其異質性來源，剔除存在明顯統計學異質性的研究，然后采用隨機效應模型再次進行meta分析。最后，繪制漏斗圖評估發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻521篇，經逐層篩選后，最終納入13項研究[15～27]，共計56280例患者，eGFR正常組患者16 608例(占29.5%)，eGFR下降組患者共39 672例(占70.5%)。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與方法學質量評價 納入的13項研究中，12項為觀察性隊列研究，1項為隨機對照試驗的事后分析[27]；6項來源于歐洲，3項來源于北美洲，4項來源于亞洲；4項研究的病例來自單中心醫院，其余9項研究的病例來自多中心醫院；12項隊列研究的NOS評分均≥7分，1項隨機對照研究的Jadad評分為7分。納入研究的具體基本特征見表1，納入研究的質量評分見表2、表3。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本特征

注：*為均數，#為中位數；①=癥狀性腦出血，②=所有腦出血，③=院內或90 d死亡，④=出院或90 d良好預后；eGFR=估算腎小球濾過率，NA=無法獲得，NIHSS=美國國立衛生研究院卒中量表，NOS=紐卡斯爾-渥太華量表

表2 納入隊列研究的NOS評分

注：NOS=紐卡斯爾-渥太華量表

表3 納入隨機對照研究的改良Jadad評分

2.2.1 癥狀性腦出血 13項研究[15～27]均報告了溶栓后sICH的情況。13項研究的研究結果之間無明顯異質性(I2=30.0%，P=0.145)，不考慮eGFR分組界值采用隨機效應模型進行meta分析時結果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后發生sICH的風險更高(OR=1.76，95%CI=1.44～2.16，P<0.001)。其中5項研究[15，23～25，27]以90 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值，各研究結果之間無明顯異質性(I2=14.0%，P=0.325)，對這5項研究采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后發生sICH的風險更高(OR=1.58，95%CI=1.28～1.94，P<0.001)；其余8項研究[16～22，26]以60 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值，各研究結果之間也無明顯異質性(I2=23.3%，P=0.244)，對這8項研究采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后發生sICH的風險更高(OR=1.97，95%CI=1.40～2.78，P<0.001)(見圖2a)。

2.2.2 所有腦出血 共9項研究[16～21，23，25，27](n=5965)報告了溶栓后所有腦出血的情況。9項研究的研究結果之間仍無明顯異質性(I2=0.7%，P=0.145)，不考慮分組界值對9項研究采用隨機效應模型進行meta分析時結果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后發生所有腦出血的風險更高(OR=1.60，95%CI=1.38～1.87，P<0.001)。其中3項研究[23，25，27]以90 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值(n=4 159)，各研究結果之間無明顯異質性(I2=31.7%，P=0.231)，對這3項研究采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后發生所有腦出血的風險更高(OR=1.76，95%CI=1.22～2.55，P=0.003)；其余6項研究[16～21]以60 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值(n=1 806)，各研究結果之間也無異質性(I2=0.0%，P=0.419)，對這6項研究采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后發生所有腦出血的風險更高(OR=1.53，95%CI=1.18～1.99，P=0.001)(見圖2b)。

2.2.3 90 d 內死亡 共10項研究[15～19，21，22，24，25，27]報告了溶栓后90 d內死亡的情況。卡方檢驗顯示各研究結果間存在異質性(I2=69.4%，P=0.001)，進一步繪制Galbraith星狀圖分析發現Gensicke及Ovbiagele的研究與其他研究的結果存在明顯異質性(見圖3a)，將這兩項研究剔除后剩下的8項研究中3項研究[15，25，27]以90 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值(n=3 615)，各研究結果之間無異質性(I2=0.0%，P=0.983)，對這3項研究采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后90 d內死亡的風險更高(OR=2.68，95%CI=2.03～3.53，P<0.001)；其余5項研究[16～19，21]以60 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值(n=1 509)，各研究結果之間也無異質性(I2=0.0%，P=0.763)，對這5項研究采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后90 d內死亡的風險更高(OR=2.93，95%CI=2.04～4.21，P<0.001)；8項研究的研究結果之間也無異質性(I2=0.0%，P=0.958)，對這8項研究采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者溶栓后90 d內死亡的風險更高(OR=2.77，95%CI=2.22～3.45，P<0.001)(見圖2c)。

2.2.4 出院或90 d預后良好 共10項研究[15～18，20，22，24～27]報告了出院或溶栓后90 d預后良好的情況。卡方檢驗顯示各研究結果間存在異質性(I2=82.8%，P<0.001)，進一步繪制Galbraith星狀圖分析發現Gensicke及Ovbiagele的研究與其他研究的結果存在明顯異質性(見圖3b)，將這兩項研究剔除后剩下的8項研究中3項研究[15，25，27]以90 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值(n=3 615)，各研究結果之間無異質性(I2=0.0%，P=0.589)，對這3項研究采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者出院或溶栓后90 d預后良好的幾率更低(OR=0.59，95%CI=0.51～0.68，P<0.001)；其余5項研究[16～18，20，26]以60 ml·min-1·1.73 m-2作為分組界值(n=2 282)，各研究結果之間也無異質性(I2=0.0%，P=0.645)，對這5項研究采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者出院或溶栓后90 d預后良好的幾率更低(OR=0.72，95%CI=0.60～0.86，P<0.001)；8項研究的研究結果之間也無異質性(I2=0.0%，P=0.504)，對這8項研究采用隨機效應模型進行meta分析，結果顯示：與eGFR正常組相比，eGFR下降組患者出院或溶栓后90 d預后良好的幾率更低(OR=0.64，95%CI=0.57～0.71，P<0.001)(見圖2d)。

2.2.5 發表偏倚評價 對每個結局所納入的研究進行漏斗圖分析以評價發表偏倚(見圖4)，漏斗圖均未見明顯不對稱，說明本次meta分析存在發表偏倚的可能性較小。

3 討 論

本研究通過對以往研究的meta分析發現，與eGFR正常的卒中患者相比，eGFR下降的卒中患者在接受阿替普酶靜脈溶栓治療后發生腦出血、死亡的風險增高，90 d預后良好的比例降低。由于既往文獻中eGFR定義腎功能障礙的臨界值(90、60、45 ml·min-1·1.73 m-2)不同，因此我們在篩選文獻時排除了一篇以45 ml·min-1·1.73 m-2為界值的文獻，在后續進行分析時在排除掉有異質性的文獻后進行整體meta分析的同時，對不同分組界值的文獻分別進行meta分析，以確保結果的可靠性。

(a)癥狀性腦出血；(b)所有腦出血；(c)院內或90 d死亡；(d)出院時或90 d良好預后

(a)院內或90 d死亡；(b)出院時或90 d良好預后

(a)癥狀性腦出血；(b)所有腦出血；(c)院內或90 d死亡；(d)出院時或90 d良好預后

腎功能障礙對卒中后靜脈溶栓療效的影響機制尚不十分清楚，可能包括以下幾方面：(1)與腎功能正常者相比，嚴重腎功能障礙的患者產生的纖維蛋白凝塊更緊密更堅硬，纖維蛋白網孔徑更小，對于阿替普酶具有較高的抗纖溶性[28，29]。(2)腎功能障礙的患者可能具有較大的梗死體積或比例較小的對再灌注有反應的缺血半暗帶[30]，因此對于阿替普酶的反應可能更差。(3)腎功能障礙與頸動脈內膜增厚和腦白質病變相關[31，32]，這些因素可能會損害梗死灶周圍的旁路血流，從而影響再灌注后血流再通率[33，34]。(4)腎功能障礙可能會導致出血并發癥升高的原因可能是由于阿替普酶需要由腎臟代謝，而腎功能障礙后阿替普酶代謝障礙，血藥濃度下降速率較腎功能正常者緩慢，從而使出血風險增加。其機制可能涉及血小板功能障礙和血小板-內皮細胞的相互作用[35]；此外，微血管是腦和腎臟的共同組成部分，因此，腦和腎臟在血管調節方面具有相似的生理和解剖學特征[36]，腎功能障礙的患者在腦內常能觀察到由內皮功能障礙介導的慢性微血管損傷，如腦白質病變，腔隙性腦梗死和微出血[37]，因此腎功能障礙患者的大腦可能更容易受到再灌注損傷和微血管破裂的影響，尤其是靜脈rt-PA溶栓再灌注后。但目前沒有研究證實或反駁這些假說。

我們所納入的研究涉及歐美和亞洲人群，在一定程度上減少了混雜偏倚；其次，我們剔除了研究的結局因素存在明顯異質性的研究，并且應用漏斗圖檢測了發表偏倚，這在一定程度上增加了結果的可靠性。但本研究仍存在以下局限性：(1)納入的研究對腦出血、死亡和良好預后的評估時間點不完全一致，各研究間存在一定的異質性。(2)由于缺乏相關數據，我們無法控制那些可能對結局產生影響的混雜因素(如性別、年齡、基線NIHSS評分、發病到溶栓時間、阿替普酶應用劑量、缺血性卒中病因亞型等)，我們分析得到的是未經校正的OR值及其95%置信區間，這可能會導致結果存在一定的偏倚。(3)由于GFR不能通過直接測量得到，臨床均應用公式計算eGFR值代表腎功能，真正的GFR和eGFR之間的差異可能會導致一些病例的錯誤分組，然而，eGFR在溶栓之前容易獲得，也是公認的腎功能的參考指標。

綜上所述，我們的研究認為：與eGFR正常的卒中患者相比，eGFR下降的卒中患者在接受阿替普酶靜脈溶栓治療后發生腦出血、死亡的風險增高，90 d預后良好的比例降低。因此，在臨床上對于腎功能障礙尤其是嚴重腎功能障礙的患者，進行阿替普酶靜脈溶栓時更應慎重。但受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚需開展更多高質量、前瞻性研究加以驗證。