可逆性腦血管收縮綜合征的診治進展

陳 越綜述，周仁蘭審校

可逆性腦血管收縮綜合征(reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS)是一組發病原因不明的臨床和放射學綜合征，主要表現為霹靂樣頭痛(thunderclap headache，TCH)和可逆性腦動脈收縮。多種誘發因素參與的腦血管張力改變可能是發病的潛在機制。該病與多種疾病重疊，影像學檢查可為該病診斷、鑒別診斷提供有力證據。大多數患者3 m內能完全恢復，少部分患者會遺留相關神經功能缺損癥狀，極少數可能會死亡。本文就該病的臨床表現、輔助檢查、鑒別診斷及治療等方面進行綜述。

RCVS是以TCH和腦動脈可逆性節段性收縮為特征的一組綜合征，3 m內癥狀自行緩解。大多數患者見于產后、使用血管活性藥物等。1988年Call和Fleming等首次描述了4例以劇烈頭痛和可逆性節段性腦血管收縮為特征的患者，因此又被稱為Call-Fleming 綜合征[1]。2007年Calabrese等詳細闡述了該病的主要特征，如TCH、伴或不伴有局灶性神經功能缺損、彌漫性可逆性腦血管收縮，并首次以“可逆性腦血管收縮綜合征”命名這類患者[2]。由于該病與多種疾病重疊，臨床醫生對這類疾病認識不足，容易造成誤診或漏診。為提高對該病的認識，本文回顧了可逆性腦血管收縮綜合征的診治進展。

1 流行病學

RCVS可以發生在任何年齡，7～82歲均有報道，多見于20～50歲，平均發病年齡為50.7歲[3，4]，成年女性比男性多見，男女發病比例約1∶2～1∶10。男性兒童比女性更常見[3]。該病在世界各地均有報道，歐洲、亞洲、北美洲多見，多為良性自限性疾病，病程3 m，少數遺留永久性神經功能缺損，死亡罕見。具體機制不清楚，在確診之前癥狀持續時間平均約為9.3 d[5]。

2 相關危險因素

常見危險因素包括產后狀態、偏頭痛史、貧血、腎衰竭、卟啉癥等[6]。通常在產后1～3 w出現，最遲于產后6 w發生，這可能與產后出血使用血管收縮劑或生產時使用硬膜外麻醉等因素相關；而偏頭痛患者伴發RCVS可能與長期使用曲坦類藥物有關。約50%的RCVS患者繼發性于使用血管活性物質如非甾體抗炎藥(吲哚美辛)、擬交感藥物、5-羥色胺再攝取抑制劑、曲坦類藥物[7]以及其他諸如大麻、可卡因、安非他命等非法藥物[8]，此外分泌兒茶酚胺的腫瘤(如嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤)、血管畸形、顱內動脈夾層、吉蘭-巴雷綜合征[9，10]、某些免疫相關疾病(如系統性紅斑狼瘡[11]、抗心磷脂綜合征等)可以伴發RCVS。其他少見的原因包括使用免疫抑制劑(環孢霉素和他克莫司)[12]、化療藥物(柔紅霉素，長春新堿)[13]、輸注血液制品[14]。性交、勞累、情緒激動、沐浴、Valsalva動作、咳嗽等是其可能的誘發因素[15～17]。

3 發病機制

RCVS患者出現TCH可能系大血管張力突然改變引起遠端血管節段性收縮所致，腦動脈收縮和內皮功能障礙導致可逆性腦動脈張力失調是主要的發病機制[18]。Choi等研究發現RCVS患者廣泛存在腦動脈可逆性內皮功能受損，其受損程度與高齡、腦血管危險因素無關，低齡和發病前有偏頭痛病史患者內皮功能障礙更重[19]。鎂可以舒張血管，有學者認為低鎂可能導致或加重RCVS病情。Hokkoku報道經順鉑治療的宮頸癌患者低鎂導致RCVS，使用硫酸鎂治療后患者癥狀逐漸好轉，其可能原因為低鎂導致腦動脈舒張功能障礙，引起血管痙攣和持續性劇烈頭痛[20]。其次，自主神經過度活動、血腦屏障(blood brain barrier，BBB)破壞、氧化應激、腦源性神經營養因子(brain-derivedneurotrophic factor，BDNF)多態性、雌激素、內皮素-1、血清素、一氧化氮、前列腺素等致病因素也可能與之有關[21，22]。

4 臨床表現

RCVS的典型癥狀包括TCH，這種頭痛通常被描述為程度劇烈，雷擊樣，幾秒內出現，1 min內達高峰，數分鐘或數天內緩解，可伴有畏光畏聲、惡心嘔吐、復視、血壓升高等，據統計95%～100%的RCVS有TCH發作，甚至高達75%的RCVS患者頭痛是其唯一癥狀。約8%～43%的RCVS患者存在局灶性神經功能缺損，包括偏癱、感覺障礙、偏盲、皮質盲、失語、構音障礙、共濟失調等，預示出現腦梗死或腦出血等并發癥[23，24]；約1%～17%的患者有癲癇發作，多為全面強直陣攣發作，但反復癲癇發作較少見；大約1/3的患者合并凸面蛛網膜下腔出血；9%～38%的患者早期可并發可逆性腦水腫，類似于可逆性后部腦病綜合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)。預示RCVS高危的癥狀包括快速發作性頭痛、癲癇持續狀態、吉蘭-巴雷綜合征、Bickerstaff腦干腦炎[25]等臨床表現。

5 輔助檢查

5.1 一般實驗室檢查及腦脊液檢查 RCVS患者多正常，非法藥物使用者或合并有嗜鉻細胞瘤者，血尿毒理學檢查或尿兒茶酚胺可有異常。

5.2 影像學檢查

5.2.1 頭部CT平掃 早期通常無顯著異常，若TCH患者CT平掃出現凸面蛛網膜下腔出血、腦出血、腦梗死、PRES等表現，需警惕RCVS。發病10 d內的TCH患者，首次血管造影檢查約三分之一結果為陽性。RCVS患者血管造影的特征性表現為顱內血管彌漫性節段性收縮狹窄，呈“串珠樣”變，一般3 m內收縮的血管恢復正常。

5.2.2 磁共振成像檢查 對RCVS診斷及鑒別診斷十分重要，突發嚴重頭痛后數小時，磁共振成像可觀察到皮質孤立性血管源性水腫和高信號血管征，可能為RCVS的早期表現[26]。RCVS患者血管壁成像多無強化，據此可與原發性中樞神經系統血管炎(PACNS)鑒別。MRA 可獲得與CTA類似的信息，但對于遠端較小血管MRA的分辨率不如CTA或DSA，高分辨率MRI彌補了這一缺點。

5.2.3 數字減影血管造影(DSA)被認為是診斷的金標準，具有較高的靈敏度及分辨率，DSA可評估最小血管直徑為0.4 mm，而CTA為0.7 mm，因此，DSA對RCVS早期診斷具有重要意義。但因其侵入性操作不便于隨訪，應用受到一定限制[27]。

5.2.4 經顱多普勒超聲(TCD)操作簡單，可靈敏反應收縮血管引起的血流速度改變，監測血管收縮的嚴重程度[28]，多作為RCVS患者的初級篩查及隨訪工具。但不足之處主要為較低的空間分辨率且受血流引起的偽影干擾，可能會降低對遠端中小動脈收縮能力的評估[29]。

6 診 斷

RCVS引起的頭痛，典型表現為1～2 w內反復發作性TCH，由性活動、勞累、Valsalva動作、情緒、沐浴等因素誘發，頭痛可能是出血性或缺血性卒中的一種警示癥狀。根據2018年國際頭痛協會的指南[30]，可逆性腦血管收縮綜合征診斷標準見表1。

表1 可逆性腦血管收縮綜合征診斷標準

7 鑒別診斷

7.1 原發性中樞神經系統血管炎(PACNS)PACNS男性多見，頭痛多呈慢性進展性，急性TCH在PACNS中很少見，常伴有認知功能障礙，行為改變和腦病癥狀，腦血管意外發生率高于RCVS[31，32]，腦脊液蛋白升高，伴有輕度淋巴細胞性細胞增多，可有寡克隆帶和IgG升高。高分辨率MRI可見血管壁強化，有助于區分PACNS和RCVS。PACNS病理活檢可觀察到肉芽腫、彌漫性淋巴細胞、嗜酸性粒細胞浸潤和壞死血管炎性改變。而RCVS患者女性多于男性，產后或暴露于血管活性物質多見，特征性臨床表現為TCH，局灶性神經系統功能缺損，癲癇發作等。血管造影呈“串珠樣”改變，RCVS腦脊液及病理活檢多正常。在治療方面，PACNS對激素及細胞毒性藥物反應較好，而RCVS則以去除誘發因素，鈣通道阻滯劑為主。Topcuoglu等[33]分析了5例出血性原發性中樞神經系統血管炎和血管收縮藥物暴露關系，首次提出了RCVS-PACNS重疊綜合征，其機制可能為擬交感神經藥引起血管長期強烈收縮導致血管炎癥。

7.2 可逆性后部腦病綜合征(PRES)PRES的特征是頭痛、意識障礙、視力障礙、癲癇發作和皮質下血管源性水腫，主要與腦血管自動調節失調有關，后循環多見，約2/3 PRES患者神經系統癥狀和血壓升高具有一致性。PRES磁共振上特征性表現為血管源性水腫，FLAIR和T2上多提示雙側皮質下白質高信號，表觀擴散系數(ADC值)增加。30%～85%PRES病例血管造影可見多灶性腦血管收縮，相反，10%～38%RCVS病例發現合并PRES，說明 RCVS與PRES之間可能存在重疊[34]。

7.3 蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)SAH是非原發性TCH常見原因，而RCVS是60歲及以下患者的無創傷性凸面SAH的常見原因[35，36]。SAH和RCVS的癥狀學及影像學有部分重疊，SAH患者由于顱內壓增高和交通性腦積水等并發癥常出現急性進行性神經功能下降，腰穿呈均勻一致的血性腦脊液，影像學上可以發現SAH出血最常集中在基底池或Willis環周圍，而RCVS合并SAH最常見于淺表腦溝，血管造影上RCVS血管收縮與SAH血管痙攣可以從以下幾點來區分：SAH多有動脈瘤破裂或血管畸形的證據，出血后痙攣血管多位于Willis環等一級動脈，且血管痙攣程度與出血量相關。而RCVS常常無上述表現，呈串珠樣改變的節段性收縮血管多涉及二、三級腦動脈分支。

7.4 顱內靜脈血栓形成 顱內靜脈血栓形成是TCH和凸面SAH的另一個潛在的原因，頭痛逐漸加重，顱內靜脈竇血栓形成易發生于高凝狀態患者，如易栓癥、產后、長期臥床等，實驗室檢查及影像學檢查可與RCVS相鑒別。

7.5 偏頭痛 RCVS患者可與偏頭痛重疊，據統計高達40%的RCVS患者合并偏頭痛。RCVS合并偏頭痛患者頭痛的性質和嚴重程度與其典型的偏頭痛不同。血管造影時偏頭痛患者無典型串珠樣改變。此外，可逆性腦血管收縮綜合征還容易誤診為腦淀粉樣血管病變、頸動脈夾層等，但大多可通過特殊臨床表現、影像學及實驗室檢查等鑒別。

8 治 療

大多數RCVS患者為可逆性自限性病程，少數患者遺留永久性神經功能缺損甚至死亡。對于嚴重RCVS患者仍應積極治療，但至今仍無標準的治療指南。首先應避免誘發因素，大多數研究表明使用鈣通道阻滯劑(維拉帕米、尼莫地平)能有效解除腦血管痙攣，降低RCVS發作的頻率和嚴重程度[37]。推薦尼莫地平口服(每4～8 h 30～60 mg)或靜脈注射(0.5～2 mg/kg/h)，治療時間持續4～12 w，常見的副作用為低血壓，可能會加重腦缺血，甚至出現腦梗死。對于癥狀較重的患者或使用尼莫地平時出現嚴重低血壓的患者，建議使用皮質類固醇藥物。若出現癲癇發作、高血壓、腦出血、腦梗死，則積極對癥治療。對于低鎂所致RCVS，使用硫酸鎂治療被認為是有效的。長期使用5-羥色胺再攝取抑制劑患者，給予5-羥色胺抑制劑理論上是有效，但需更多多中心臨床試驗支持。

9 預 后

RCVS總體預后良好，通常遵循自限性單相病程，1 m后無新發癥狀，癥狀3 m內消退，少數患者病情會逐漸惡化，最終導致永久性殘疾或死亡。隨訪中大多數患者完全恢復，約3%～20%出現持續性神經功能受損，約2%導致死亡[38，39]。Seby等隨訪了109例RCVS患者，53%的患者繼續患有輕度至中度強度的慢性頭痛，97.5%的受訪者恢復了完整的功能，生活自理[40]。由于受慢性頭痛困擾，部分患者伴有焦慮抑郁情緒。