成人Still病神經系統損傷的臨床研究進展

岳飛學，陳虹秀，李憲東，蘇 寧，霍龍文綜述，王守春審校

Still病本是指系統型起病的幼年型慢性關節炎，但相似的疾病也可發生于成年人，稱為成人Still病(adult onset Still’s disease，AOSD)，AOSD是一組以發熱、關節痛和(或)關節炎、皮疹、咽痛為主要臨床特征，重者可伴多系統損傷如皮膚、關節、肌肉、肺、心血管、腎臟和神經系統等的自身炎癥性疾病。該病于二十世紀七十年代早期由Bywaters提出[1]，AOSD通常影響年輕人，該病法國西部年發病率為0.16/10萬人，挪威北部年發病率則至少為0.4/10萬成年人，國內尚缺少相關流行病學統計[2，3]。伴神經系統損傷的AOSD患者十分罕見，其臨床表現、發病機制、診斷及治療存在差異，為能及時鑒別診治伴神經系統損傷的AOSD患者，將AOSD神經系統損傷情況綜述如下。

1 AOSD的臨床表現

AOSD臨床表現多種多樣，累及不同器官可出現相應臨床癥狀，最常見臨床表現為弛張熱、皮疹、關節及肌肉疼痛、咽痛等，最常損傷部位為皮膚、關節等，神經系統損傷較為罕見，病程一般較長，病情較重，文獻報道[4]該病伴神經系統損傷所占比例約為7%～12%。

1.1 AOSD神經系統損傷的臨床表現及可能機制

(1)腦膜炎：中樞神經系統(central nerve system，CNS)損傷可表現為腦膜炎，最常見的是無菌性腦膜炎，根據日本的一項多中心研究報道，在89例AOSD患者中11例患者同時伴有神經系統癥狀，7例患者為CNS損傷，其中有4例表現為無菌性腦膜炎約占神經系統損傷的36%[5]。AOSD患者合并無菌性腦膜炎可表現為頭痛、惡心、嘔吐、肢體肌力減退、腦膜刺激征陽性等神經系統癥狀體征，亦可同時伴有皮疹、咽痛、淋巴結腫大等神經系統外癥狀體征，實驗室檢查可見腦脊液蛋白升高、血白細胞升高、血清鐵蛋白(SF)升高、糖化鐵蛋白比值下降且類風濕因子(RF)和抗核抗體陰性。譚玉燕等[6]曾報道1例該類型患者主要神經系統癥狀表現為頭痛及輕微的腦膜刺激征。國內外對于該病神經系統損傷報道較少，發病機制尚未完全明確。Nagasawa等[7]考慮可能的機制為：①無菌性腦膜炎可能是AOSD全身炎癥特征的一部分；②白細胞增多，特別是中性粒細胞活化，在外周血中可能以某種方式通過血腦屏障浸潤細胞從而導致腦膜炎發生。也有國外報道指出該病也可引起細菌性腦膜炎[8]。Domingues等[9]提出凝血功能障礙及血栓性微血管病為AOSD患者神經系統損傷發病機制的假說，該假說尚未被臨床研究證實，但為臨床研究提供了合理的猜想。

(2)周圍神經系統病變：AOSD周圍神經系統損傷可包括感覺、運動神經受損，主要以運動損害為主，多呈對稱性，可累及腦神經，根據損傷神經部位不同，可出現肢體無力、視力減退、聽力減退、復視等神經系統損害癥狀，病理改變常涉及髓鞘、軸索雙重損害。張鵬等[10]報道過1例AOSD合并遠端肢體神經損傷病例；Zhao等[11]也曾報道過AOSD合并雙側肢體神經損傷導致雙側肢體無力的病例，后者通過肌肉活檢證實神經軸索損害伴輕度脫髓鞘改變；除肢體損害外國內外也有聽力受損及視力受損的個案報道[12，13]。根據目前的文獻資料，張鵬等[10]提出AOSD合并周圍神經損傷致病機制可能為：①較強的炎癥因子攻擊背根神經節、前角運動神經元、髓鞘和軸突，或侵犯神經滋養血管從而導致周圍神經損害；②自身免疫反應可以直接起病或激活潛在的致病因素，產生類似吉蘭-巴雷綜合征(GBS)的周圍神經損害，即侵入抗原的表達簇與自體周圍神經表面抗原表達簇相似，機體免疫誤識別進行自身攻擊從而導致免疫源性脫髓鞘神經損害，AOSD的發病恰巧與病毒、細菌、腫瘤相關，可能成為潛在的致病因素激發此反應。陶方英等[13]認為由于血流動力學的原因及內耳的特殊結構，AOSD患者自身免疫復合物在通過內耳動脈時因血流緩慢非特異性沉積于此，使聽神經受損從而引起聽力減退。Yachoui等[12]提出眼底視網膜病變最可能的機制為補體激活和白細胞聚集引起的白細胞栓塞導致視網膜脈絡膜的動脈和微血管床阻塞，或者是由于微栓塞引起視網膜神經纖維層的小動脈阻塞和微血管梗死，形成棉絮斑，從而造成神經損傷。

(3)其他少見的神經系統表現：神經系統損傷還可表現為癲癇、Miller-Fisher綜合征、脫髓鞘腦病、腦出血、腦血管狹窄等[4，11，14，15]。

1.2 AOSD其他系統損傷臨床表現 AOSD皮膚損傷常表現為軀干或四肢近端紅色斑疹，伴隨發熱出現，熱退后消失，機械刺激可誘發Koebner征，通常不癢，病理表現為非特異性，典型的病理多為血管周圍單核細胞浸潤[16]。關節損傷主要表現為關節炎，常累及的關節為膝關節、腕關節、踝關節，可為單側或雙側，大多數患者出現關節疼痛。AOSD肝臟損傷可表現為肝臟腫大，實驗室檢查轉氨酶可升高，肝損傷80%以上為可逆性的，平均恢復期為18 d，也有報道伴肝衰竭患者，提示預后較差[17]，消化系統其他器官損傷也可表現為腹痛、腹脹、腹瀉、腹水等。AOSD肺部損傷多表現為單側或胸腔積液、胸膜增厚，患者可出現呼吸困難、胸痛等癥狀，也有極少數患者表現為支氣管肺炎、間質性肺病，后者可能與用藥及感染相關[18]。該病心臟受損可表現為心包積液、心肌缺血、心肌炎等。一項多中心研究顯示無法控制的巨噬細胞活化綜合征是與死亡相關最常見并發癥[19]。

2 AOSD診斷

該病無特異性診斷標準，至今尚未形成國際統一標準，在診斷AOSD前需排除惡性腫瘤、感染性疾病、其他結締組織病等。根據2010年中華醫學會指南推薦，目前國際上應用較多的診斷標準分別為Cush標準(美國)和Yamaguch標準(日本)。Cush標準：(1)必需條件：①發熱≥39 ℃；②關節痛或關節炎；③RF<1：80；④ANA

合并神經系統損傷的AOSD的診斷仍需遵循疾病診斷的基本原則，在按照各項診斷標準的前提下，結合患者的具體的臨床表現、實驗室指標、影像檢查、神經科查體等予以正確診斷。

3 AOSD神經系統損傷的治療

應在治療神經系統病變的同時積極治療原發病。AOSD尚無根治的方法，臨床上早期診斷治療，可以及時控制發作，減少病情復發。根據目前病例報道，經積極治療多數患者預后良好，合并多系統損傷患者除外。治療主要以緩解控制臨床癥狀、降低靶器官損害、減緩病情進展為目的。

3.1 非甾體類抗炎藥 在疾病復發早期、診斷檢查期可以首先單獨使用，可選用吲哚美辛或萘普生。然而目前有關AOSD治療的臨床治療數據中，非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs)的風險/效益比并不理想，事實上，超過80%的AOSD患者沒有通過NSAIDs獲得緩解，約20%的患者發生了不良事件[21]，因此很少單獨使用，常與其他藥物合用。

3.2 糖皮質激素 是目前臨床上應用最廣泛的治療藥物，糖皮質激素可控制約60%的患者的臨床癥狀，與控制關節癥狀相比，全身癥狀改善更明顯[21，22]。對于單獨應用NSAIDs無效，癥狀控制不佳，可連用糖皮質激素治療，常用劑量潑尼松0.5～1 mg/kg/d，病情穩定后可逐漸減量，以小劑量維持。約45%患者會產生糖皮質激素依賴，與脾臟腫大、低糖化鐵蛋白、較高的血沉和AOSD發病年齡相關，對于符合這些標準的患者，可以考慮早期添加固醇激發劑[23]。關于神經系統損傷有個案報道認為糖皮質激素治療劑量不足可能與患者慢性無菌性腦膜炎發病相關，對于部分合并多系統全身性損害的患者，可酌情給予大劑量糖皮質激素[24]。也有報道應用甲強龍沖擊治療AOSD并發腦部脫髓鞘病變的案例，沖擊治療后以低劑量糖皮質激素維持[14]，患者最終恢復自主生活能力。在糖皮質激素治療過程中應注意感染、骨質疏松等相關并發癥。

3.3 抗風濕藥物 在糖皮質激素治療失敗或產生依賴時，抗風濕藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)可考慮使用，在選用時應首先考慮甲氨喋呤(methotrexate，MTX)，臨床常用劑量為7.5～20 mg/w，個別重癥患者可酌情加量，其療效已被證實，可減少糖皮質激素的用量[21]，如不能耐受可改用或聯合使用來氟米特。然而，此類藥物的陽性結果仍然是少數，除非出現嚴重的并發癥和應用其他藥物無效，否則不推薦使用此類藥物[25]。

3.4 其他 關于靜脈注射免疫球蛋白僅有未確定的臨床效果，但其具有良好的耐受性[23]。在發生反應性巨噬細胞活化綜合征、危及生命的并發癥或懷孕期間AOSD突然發作的情況下，可考慮應用此藥[26]，通常的劑量是2～5 d內給予2 g/kg。

近年來各種生物制劑也應用于各種難治、重癥的AOSD患者，最早應用的生物制劑為抗腫瘤壞死因子-α，據文獻報道對于一些慢性累及多關節的病例有一定效果[23]。IL-1受體拮抗劑其代表藥物阿那白滯素(anakinra)的療效已在一項前瞻、隨機、開放實驗中報道[27]，在觀察的病例中，炎癥指標在2 w內恢復正常，糖皮質激素可逐漸減量，但其作用是不確定的，如停用，可能出現復發。托珠單抗(tocilizumab)是一種針對IL-6 受體的單克隆抗體，對于難治性AOSD患者在多個病例研究中顯示出良好的陽性結果，具有良好的安全性和耐受性，且明顯減少糖皮質激素的用量，用藥后患者癥狀在臨床緩解期內持續好轉，并且停止治療后其作用時間可持續6 m以上[28]。Sabnis等[29]報道過應用托珠單抗治療無菌性腦膜炎的經驗，認為較其提供的益處，其不良反應是完全可以接受的，臨床安全性可以信任，一般按每公斤體重8 mg每4～8 w輸注一次即可。

綜上所述，鑒于AOSD合并神經系統損傷病變的復雜性，為減少誤診避免延誤患者病情，臨床上對出現發熱、皮疹、關節疼痛合并神經系統癥狀的患者應考慮到AOSD的可能性，完善相關檢查明確診斷，盡早治療改善預后。