雷珠單抗聯合中藥治療黃斑病變的研究進展

張愷，趙環宇

雷珠單抗（Ranicizumab）屬于血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制劑，是目前治療黃斑病變的一線藥物。雷珠單抗治療黃斑病變效果顯著，但其需要注射使用，并通過多次給藥維持效果，反復注射不僅增加患者發生視網膜出血、飛蚊癥、白內障、眼內炎[1]的風險，而且高昂的費用也使得相當一部分患者難以承受。另外，單獨應用雷珠單抗還存在水腫難退、治療后1個月左右病癥復發等問題。然而，中醫對于黃斑病變有著傳統且獨到的認識，以現代醫療手段和思維方式重新審視中醫傳統治法治則針對黃斑病變的效果，也成為當代學者的一項重要的研究課題。當前，中西醫結合在治療眼科疾病尤其是黃斑病變已有廣泛應用，且效果良好。筆者嘗試按照黃斑病變的疾病分型，通過西醫、中醫對該病的認識，結合藥物治療機理等角度，對雷珠單抗聯合中藥復方治療黃斑病變的情況進行概括，對其聯合治療的原理、特點、臨床療效做出總結，以期為黃斑病變的臨床用藥提供參考和進一步研究的思路。

脈絡膜新生血管（choroidal neovascularizaion，CNV）又稱視網膜下新生血管，主要病理過程為異常的脈絡膜血管形成后，突破Bruch膜并在視網膜色素上皮或神經視網膜下增殖。目前認為CNV形成的原因可能與細胞因子的釋放、炎癥、脂代謝副產物異常積聚、供血不足等有關。濕性年齡相關性黃斑變性、病理性近視、中心性滲出性脈絡膜視網膜病變等是黃斑部CNV發生的最常見原因。

1 濕性年齡相關性黃斑變性

濕性年齡相關性黃斑變性 （wet age-related macular degeneration，WAMD）,表現為黃斑部視網膜后極部出現CNV，引起視網膜出血、滲出，造成黃斑損害，視力下降。VEGF抑制劑是治療WAMD的首選藥物。Burak Simesek[2]研究了101只眼單獨應用雷珠單抗3年的患者治療情況，發現注射給藥次數的增多與視力的改善不具有相關性，視力較好或較差的患者均未獲得明顯的視力變化，提示單一應用雷珠單抗對于WAMD的長期治療效果不明顯。

年齡相關性黃斑變性在中醫理論中主要包括肝腎虧虛型、脾虛濕盛型、瘀血阻絡型三種[3]。其病名首見于《證治準繩·雜病·七竅門》，曰：“視瞻昏渺證，謂目內外別無證候，但自視昏渺，蒙昧不清也……若人年五十以外而昏者，雖治不復光明”。

吳權龍[4]采用自制中藥復方制劑散血明目片聯合雷珠單抗眼內注射治療WAMD，雖然實驗組、雷珠單抗治療組治療后最佳矯正視力、黃斑視網膜厚度均有改善，但組間差異顯著，單用雷珠單抗組不僅效果較弱，且視網膜滲漏一項無明顯改善，據分析可能與患者不響應雷珠單抗、不適應抗VEGF類藥物的治療方式有關；而中藥散血明目片具有活血化瘀、利水明目等作用，對于血管通透性具有改善作用，因而實驗組出現較少的視網膜滲漏無明顯變化情況。賀鳳嬌等[5]選用益氣復明湯治療WAMD，憑借其方劑補肝腎、益精血、活血祛瘀、健脾利濕等功效，促進患者黃斑部滲出以及水腫的吸收，改善視網膜黃斑部的功能。在雷珠單抗單用有效的前提下，益氣復明湯與雷珠單抗聯合給藥組的效果相對于單用組，在總治療有效率、黃斑中心凹視網膜厚度改善等方面均有顯著提高。

2 病理性近視

病理性近視（pathologic myopia，PM）患者屈光度通常大于-6.0 D且眼軸進行性變長，伴有視網膜色素上皮層萎縮、脈絡膜新生血管、視網膜出血、視網膜脫離等病理性表現。據統計，5.2%～10.3%的PM會伴發嚴重威脅視力的CNV[6]。病理性近視繼發脈絡膜新生血管（PM-CNV）的發病機制目前尚不明確，主要包括機械牽拉作用、血流動力學改變及遺傳學因素三大理論。

張紅等[7]認為，無論是否伴有CNV的病理性近視黃斑出血均為虛證，且以肝腎陰虛為主。肝血腎精虧虛，目失所養，肝郁脾虛，津液運化不利，積聚成痰，痰瘀互結，邪阻而生敗絡（相當于CNV產生），治以補腎益精、養血活血。

近年來，一些學者按補腎益精之法，利用駐景方加減治療PM-CNV，獲得了較好的臨床效果。駐景方主藥枸杞子、菟絲子、五味子、車前子、熟地等均為補肝滋腎益精之藥，恰應肝腎精血虧虛之證。劉彥江[8]、劉莉[9]選擇駐景方加減配合雷珠單抗治療PM-CNV，延緩了病情發展及病變反復次數，實驗結果顯示，中藥組方的聯合給藥使VEGF的表達相對于單用組進一步下降，且聯用組無明顯不良反應。

此外，依照養血活血治則，使用具有活血化瘀作用的經典方血府逐瘀湯與雷珠單抗聯合應用[10]，對PM-CNV同樣獲得良好的治療效果。

3 中心性滲出性脈絡膜視網膜病變

中心性滲出性脈絡膜視網膜病變是一種好發于黃斑區的特發性滲出性病變，為局限于黃斑部或其附近的脈絡膜視網膜非特異性肉芽腫性炎癥，多發于中青年人群。該病自然病程長，形成的黃斑區纖維瘢痕會造成中心視力永久損害。

中醫學認為，本病病因多與肝氣郁結，濕熱內蘊，痰濕化熱有關，治以疏肝解郁，健脾利水化痰為原則，臨床證型主要包括熱邪入絡型、肝郁化火型、陰虛火旺型三種。其中，病程前期多表現為實證、熱證，病程后期多表現為虛中夾實和肝腎陰虛證[11]。

張麗[12]選用具有活血作用的復方血栓通膠囊聯合雷珠單抗應用于試驗組，連續治療3個月后，試驗組最佳矯正視力、黃斑視網膜厚度、黃斑區出血、滲出、水腫等情況均優于單一給藥，具有統計學意義。

4 糖尿病性黃斑水腫

由糖尿病引起的黃斑水腫為糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME），現已成為發達國家20～64歲工作人群最主要的致盲原因。此類疾病病理機制復雜，目前主流觀點認為由視網膜血管內皮細胞屏障功能損害引起，其中VEGF是導致血-視網膜屏障破壞的最主要因素。在過去的10年中，抗VEGF藥物用于黃斑病變已在廣泛研究中被證實有效[13]，此類藥物通過抑制炎癥介質的釋放、降低視網膜血管通透性、保護血-視網膜屏障而發揮療效。最常用抗VEGF藥物就是雷珠單抗，其適用于DME伴中度視力障礙的患者[14]。

DME在中醫學屬“消渴兼證”“內障水腫”[15]“視瞻有色”[16]范疇，多與氣虛、氣血瘀滯，水濕凝聚有關，氣虛則推動血液無力，血行緩慢，終致脈絡瘀阻而形成血瘀[17]；血不利則為水，氣虛則血滯水停，形成水腫，最終導致視力降低。

根據現代醫學與中醫學的不同認識，雷珠單抗聯合中藥治療DME時，中藥多采用益氣、活血、利水、健脾功效的復方。龐鳳等[18]采用益氣活血利濕湯（由黃芪、丹參、桃仁、紅花等13味藥物組成）聯合雷珠單抗玻璃體腔注射治療DME。其中，雷珠單抗通過抑制VEGF，起到降低血管通透性、消除水腫的作用。另一方面，益氣活血利濕湯則具有益氣活血化瘀，健脾利濕的功效，可增加眼部血流，改善水濕積聚導致的黃斑水腫，促進視網膜功能的恢復。實驗結果證明，兩種藥物的聯用對于視力、黃斑熒光滲漏率、視網膜血液循環、視網膜厚度的改善相比對照組有顯著效果。陶榮三等[19]認為，DME多為本虛標實，患者通常具有脾虛氣弱，兼有血瘀之癥，故應采用健脾益氣、活血化瘀、利水消腫之法。觀察組服用益氣活血利水方（由黃芪、黨參、白術、當歸等組成）隨癥加減聯合雷珠單抗及激光光凝治療DME，具有改善和穩定視力、減輕或消除黃斑水腫、防止黃斑水腫復發之效，同時還可以減少雷珠單抗用藥次數，避免注射給藥的潛在風險。另外，首個治療糖尿病視網膜病變的中藥新藥芪明顆粒，具有滋陰補血、補氣益中、生津止渴、養肝明目等功效[20]，與常用的聯用中藥復方相比更注重補益效果，研究表明芪明顆粒對黃斑水腫具有改善作用。肖強[21]、殷莉等[22]比較了芪明顆粒聯合雷珠單抗給藥組與單用雷珠單抗對DME的治療作用，證明聯用產生協同效果，且白細胞介素-6、VEGF、色素上皮衍生因子等血清細胞因子指標顯著優于對照組。宋莉等[23]采用益氣聰明湯加味聯合雷珠單抗治療DME時，并未采用傳統的滲水利濕之法，而是注重調肝脾，補肝腎，改善氣血不足，以調理機體平衡達到局部治療的目的。實驗結果顯示，聯合給藥的效果最佳，對于恢復視力、改善水腫、延遲復發均有積極效果。

5 視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫

視網膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是一種發病率僅低于糖尿病視網膜病變的常見致盲性眼底血管病變[24]，常繼發黃斑水腫，且可造成嚴重的視力損傷，病理機制可能為血管阻塞導致血管壓力增大，視網膜組織微循環障礙，最終導致VEGF表達量增高。

RVO繼發黃斑水腫在中醫理論中接近于“絡損暴盲”“視瞻昏渺”“內障水腫”之證。中藥復方治療該類病癥，以活血、化瘀通絡為主，同時配伍利水、健脾類藥物改善水腫。

宮俊芳等[25]采用疏血通注射液聯合玻璃體腔內注射雷珠單抗、激光光凝治療RVO繼發黃斑水腫，可有效降低黃斑中心凹厚度，視力改善情況優于未使用中藥復方的對照組，且安全性高。復方丹參注射液具有活血化瘀、通脈養心等功效。現代研究表明，其具有加快血流速度、清除氧自由基、改善微循環、減少血小板聚集等作用。陸秉文[26]馮亞蘭等[27]采用雷珠單抗玻璃體腔注射聯合復方丹參靜脈滴注治療RVO繼發黃斑水腫，其中，復方丹參靜脈滴注能夠進一步抑制VEGF因子上調，有效減少了雷珠單抗注射次數。陶榮三等[28]認為具有活血化瘀功效的加味四物湯可改善血管阻塞，具有利水消腫的五苓散可消除黃斑水腫，兩組方聯用，針對RVO繼發黃斑水腫具有標本同治的效果。實驗結果表明加味四物湯合五苓散加減組合雷珠單抗給藥，長期療效穩定，復發率低。姚月蓉[29]認為黃斑水腫源于水濕積聚，采用經驗方培土消水方聯合雷珠單抗及激光治療RVO繼發黃斑水腫，與單用雷珠單抗組相比，治療后最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度等項目得到顯著改善。

6 小結

黃斑病癥復發率較高，鑒于參與發病的多種因子影響，雷珠單抗與多種治療方式相組合可能有一定協同作用，但也存在一系列的問題，如激光是常用的聯合治療手段，但其不能改善黃斑的微循環，也無法根治水腫，還會造成永久破壞性視力傷害；曲安奈德的使用易產生眼壓升高、白內障、眼內炎等問題，與雷珠單抗聯用往往增加不良反應發生的風險。與上述情況相比，中藥與雷珠單抗聯用，不僅有效降低雷珠單抗長期注射給藥的高風險、高成本，在降低復發率、改善視力與水腫情況、維持治療效果、延遲復發、減少并發癥等方面，也彌補了上述治療方式的不足。

目前雷珠單抗聯合中藥治療黃斑疾病的相關文獻數量尚屬有限，特別是與中藥提取物聯用的文獻偏少，存在實驗研究樣本數量小、研究周期短、缺乏以中藥作為對照組的實驗數據，后續療效尚不明確等問題，難以形成統一的嚴謹的治療方案，臨床實際應用仍以輔助治療為主。因此，雷珠單抗聯合中藥治療黃斑病變仍應進行長期、大樣本量的應用研究，同時提供隨機對照試驗證實效果，以期為黃斑病變提供更好的治療方案。