呼吸機相關事件及其預防的研究進展

李婧聞，朱仕超，張 慧，宗志勇,2

(四川大學華西醫院 1. 醫院感染管理部； 2. 感染性疾病中心,四川 成都 610041)

對于長期行機械通氣的危重患者，醫院內肺炎是影響其臨床預后的關鍵因素。既往，呼吸機相關肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)的目標性監測一直是作為呼吸機相關感染并發癥的重要監控手段，但是對其診斷具有較大的爭議性。VAP的診斷主要依賴于臨床癥狀和體征、影像學依據和實驗室檢查結果，主觀性大、特異度及敏感度低，因此并不能真實地體現出患者的感染事件[1]，如確診VAP需行影像學檢查，而一些非感染性疾病，如肺不張、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory disease syndrome, ARDS)等容易被誤診為VAP，反之亦然[2]。Wunderink等[3]對69例患者進行尸檢，發現使用影像學檢查對肺炎的診斷率僅為64%。由于缺少客觀、有效的診斷，臨床上應用的VAP預防和治療措施往往并未真正改善患者的臨床結局[4]。因此，為了解決以上問題，美國疾病控制與預防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)在2013年提出了一個監測名稱——呼吸機相關事件(ventilator-associated event，VAE)，該體系能夠有效克服VAP的不足，可監測所有感染性及非感染性事件，更加客觀地評價機械通氣患者的呼吸機相關并發癥[5]。本文將就VAE的研究進展作一綜述。

1 定義

按照美國CDC的定義標準，VAE是指有目的地識別留置機械通氣患者所發生的顯著的、和機械通氣有關的事件和相關并發癥[6]，其被認為能夠涵蓋所有可能導致氧合惡化的狀態，包括感染性因素(如氣管炎、支氣管炎、肺炎等)和非感染性因素(如肺不張、肺栓塞、肺水腫等)。VAE的監測可分為三種類型[6]：

1.1 呼吸機相關并發癥(ventilator-associated condition，VAC) VAC指患者在經歷至少連續2 d的穩定或持續降低的每日最低呼氣末正壓通氣(positive end-expiratory pressure，PEEP)或吸氧濃度(fraction of inspiration O2，FiO2)后，出現連續2 d 及以上的PEEP或FiO2升高即每日最低PEEP需較前升高≥3 cm H2O或每日最低FiO2需較前升高≥20%。

1.2 感染相關的呼吸機相關并發癥(infection-related ventilator-associated complication，IVAC) IVAC指在行機械通氣的第三日及以后，且在氧合出現惡化的前后兩日之內，患者同時滿足以下兩個條件：(1)體溫>38℃或<36℃，或白細胞計數≥12 000個/mm3或≤4 000個/mm3；(2)開始使用新的抗菌藥物，且連續使用至少4 d。

1.3 疑診VAP(possible VAP，PVAP) PVAP指在行機械通氣的第三日及以后，且在氧合出現惡化的前后兩日之內出現的情況。滿足下列條件之一：(1)以下一個或多個樣本的培養結果陽性(不需要有呼吸道膿性分泌物)，氣道吸出物培養陽性，≥105CFU/mL或相應的半定量結果；支氣管肺泡灌洗培養陽性，≥104CFU/mL或相應的半定量結果；肺組織培養陽性，≥104CFU/mL或相應的半定量結果；保護性毛刷培養陽性，≥103CFU/mL或相應的半定量結果。(2)來自肺、支氣管或氣管的呼吸道膿性分泌物每低倍鏡視野(100倍)中含有≥25中性粒細胞且≤10鱗狀上皮細胞，同時痰、氣道吸出物、支氣管肺泡灌洗、肺組織或保護性毛刷的培養為陽性。(3)以下任一條，胸腔積液培養(通過胸穿或者初次留置胸腔引流管時取樣，而非從留置的胸腔引流管采樣)陽性，肺組織病理學陽性，軍團菌診斷實驗陽性，呼吸道分泌物檢測流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒、鼻病毒、人偏肺病毒或冠狀病毒陽性。

2 臨床特點

2.1 流行病學 機械通氣患者出現VAE的比率為5%～10%，而通氣時間較長的患者，出現VAE的比率可能會達到20%以上[7]。VAE的發生率會隨著患者入住ICU類型的變化而發生改變。如一項多中心研究結果表明，在普通外科、胸外科、心血管病及神經科ICU中每1 000通氣日VAE的發生率分別為16.0、12.9、12.1及9.8[8]。一項只針對體外循環心臟術后患者的研究[9]發現，VAE的發生率高達9.7%，每1 000通氣日出現49.9例，可能與體外循環導致的肺部炎性反應有關，同時該研究還證實銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌是導致VAE的主要致病菌。在不同的ICU，PVAP的發生率最低，每1 000通氣日有0.8例～4.5例，而VAC的發生率則可以接近三分之一至二分之一[8]。一項單中心研究[10]發現，VAC、IVAC及PVAP的發生率分別為每千通氣日10、4.2及3.2例，并且通過前瞻性監測，VAE算法最多檢測到32%的VAP患者。與VAP一樣，大多數VAE在機械通氣的早期即可發生。有研究顯示，每100例患者在機械通氣的第三天出現VAE事件2.9例，而在第七天為2例，并且在第十四天時下降至1例左右[8]，出現VAC的時間通常是在機械通氣的第五至第六天[7, 11]。既往在國內15所ICU內實施了一項多中心前瞻性研究，利用VAE對機械通氣患者進行監測，在納入的2 356例患者中共出現VAE事件94例，發生率達4.0%，即每1 000通氣日11.1例，其中VAC 47例，IVAC 31例，PVAP 16例[12]。

2.2 臨床結局 VAE與不良的臨床預后密切相關。以往多項研究均已報道，VAE患者的院內死亡率可達到非VAE患者的2倍[10-11]。不論患者處于何種類型ICU，一旦出現VAE，其機械通氣時間、ICU停留時間及總住院日均會顯著延長。與VAC患者相比，IVAC患者有著更長的機械通氣時間和住院天數，而PVAP則與IVAC結局相似[8]。VAE患者抗菌藥物使用率高于非VAE患者[13]。有學者認為，正是由于VAE和抗菌藥物的使用之間存在密切聯系，才使得VAE監測，尤其是IVAC與VAC的比值，能夠成為抗菌管理方案的有效指標[14]。Hayashi等[15]研究VAC患者使用的抗菌藥物，發現美羅培南、環丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦等藥物的使用強度是非VAC患者的2倍。不論患者是處于VAC、IVAC或PVAP，應用抗菌藥物療程均長于相應的對照組[16]。一項多中心研究發現，VAE影響ICU患者的臨床預后，即延長患者的機械通氣時間、ICU停留時間、抗菌藥物使用天數，并增加院內病死率[12]。因此，對重癥患者進行VAE監測有著較大的臨床意義，通過降低VAE發生率可以有效改善患者預后，緩解住院負擔并降低死亡風險。

2.3 與VAE相關的臨床情況 觸發VAE的最主要臨床事件為呼吸道感染、液體過度負荷、ARDS及肺不張。25%～40%的VAE事件中出現肺炎和其他呼吸道感染，液體過度負荷大概占20%～40%，肺不張出現的比率是10%～15%，而ARDS則占10%～20%，VAE患者中沒有明確觸發事件的比率為6%～41%[10, 15, 17]。Hayashi等[15]發現，盡管30%的VAC患者在出現VAE時并沒有一個明確的臨床診斷，但其中大多數患者已被當作呼吸道感染或肺水腫進行抗感染或速尿利尿治療。

2.4 危險因素 一項病例對照研究[18]證實，發生VAE的危險因素主要有三個：強制通氣模式；過量液體平衡；肌松藥、鎮靜劑、阿片類止痛藥的使用。強制通氣模式是指除了壓力支持模式以外的所有機械通氣模式，其與VAE相關的比值比(odds ratio，OR)為3.4，95%置信區間(confidence interval，CI)為1.6～8.0。過量的液體攝入同樣會增加VAE出現的風險(OR：1.2；95%CI：1.0～1.4)。然而，對于強制機械通氣究竟是否是VAE的獨立危險因素仍存在一些爭議性。一方面，相較于自發模式，強制模式確實會對患者的肺泡造成更大的容積和壓力創傷，但是另一方面，疾病本身的嚴重程度也可能會影響到VAE與強制機械通氣之間的相關性。在臨床上，合并嚴重進展性肺部疾病的患者更容易采用強制機械通氣模式，而此部分患者也正是發生VAE的高危對象。除此之外，肝疾病及充血性心力衰竭也可能會降低VAE的發生率，主要是因為對于合并肝疾病的患者給予鎮靜藥及止痛藥等藥品時，會比其他患者更謹慎，同時充血性心力衰竭的患者一般都不會出現過量液體攝入。其他一些研究也發現，高潮氣量通氣與VAE發生密切相關，Cocoros等[19]將167例VAE患者與668例對照組進行對比，多因素回歸分析發現，一旦患者的潮氣量在6 mL/kg以上，每升高1 mL/kg患者出現VAE的風險就會增加1.21倍。高潮氣量通氣是急性肺損傷和ARDS的獨立危險因素，10%～20%的VAE事件是由ARDS造成的。不同的鎮靜劑在VAE的發生、發展中也發揮著不同的作用，Klompas等[20]發現苯二氮卓類藥物和丙泊酚能增加VAE出現的風險，而右美托咪定則無影響，并且在三者中，使用右美托咪定的患者其帶管時間更短。除此之外，VAE的危險因素也與ICU類型有關。既往研究[9]證實，由于受到體外循環等影響，左室射血分數、體外循環轉流時間、主動脈阻閉時間、機械通氣時間、再次插管、血制品用量及急性腎功能不全是心臟術后VAE發生的獨立危險因素。

3 VAE的預防

由于僅一部分VAE是由于肺炎引起，因此標準的VAP預防措施可能并不能有效降低VAE的發生率。合理的VAE預防方案，應當是選擇那些能夠減少機械通氣時間的措施，并且避免VAE相關臨床事件的發生(如肺炎、體液潴留、肺不張、ARDS)。近年來，6種干預手段被提出并用于VAE的預防[21]：減少鎮靜劑的使用，加強每日喚醒試驗(spontaneous awakening trial，SAT)和自主呼吸試驗(spontaneous breathing trial，SBT)，增加患者活動，保守的液體管理，低潮氣量通氣，限制使用血制品。

3.1 鎮靜劑的使用 持續深度鎮靜可導致許多不良事件的產生，如較高的病死率、譫妄、感染等[22]。一旦患者進入深度鎮靜，其機械通氣時間將會延長，肺不張等臨床事件更容易出現，進而增加VAE的風險。減少鎮靜的深度和時間能夠縮短帶管時間，并降低病死率[23]。一項隨機對照研究發現，使用丙泊酚和咪達唑侖進行鎮靜的患者，其機械通氣時間比未使用鎮靜劑的患者要長4.2 d[24]。除此之外，近來一些研究認為，苯二氮卓類藥物更易導致患者出現不良臨床結局[25]，而丙泊酚、右美托咪定等短效鎮靜劑則能減少患者機械通氣時間，并且降低VAE發生率[18]。盡管減少鎮靜劑使用會使患者出現譫妄并導致非計劃拔管，但是總的來說，盡量避免使用鎮靜劑，尤其是苯二氮卓類藥物能降低患者發生肺炎的風險，并且帶來更好的臨床預后[26]。

3.2 SAT及SBT 通過限制使用鎮靜劑及降低呼吸機支持條件，評估患者是否能維持自主呼吸及清醒狀態，從而達到停用鎮靜藥物及減少機械通氣時間的目的。多篇文獻報道，SAT及SBT與VAE的發生呈負相關，堅持每日同時實施SAT與SBT，可減少帶管時間1.5～2.5 d[27]，進而降低VAE的發生率。CDC納入了12所不同的ICU，提高每日同時實施SAT及SBT的頻率，經過19個月之后，SAT的實施頻率從14%上升至77%，SBT從49%升至75%，VAE的發生率從每100通氣日9.7例下降至5.2例，IVAC每100通氣日發生率由3.5降至0.52，機械通氣時間減少了2.4 d，ICU停留時間減少了3.0 d，總住院日數減少了6.3 d，而總病死率未有顯著差異[28]。

3.3 早期鍛煉和活動 長期臥床制動被認為是肺炎、肺水腫、譫妄等重癥并發癥的重要危險因素，延長住院時間[29]。在機械通氣時就增加患者活動，可能是一種減少帶管時間、預防譫妄、改善患者臨床預后的有效手段。一項隨機對照研究[30]發現，機械通氣患者進行早期物理鍛煉，可使帶管時間減少2.4 d，發生譫妄的時間減少2 d。然而，在臨床實際操作過程中，讓機械通氣患者進行安全、有效地鍛煉和活動，仍然是一件十分復雜，且難以完成的事情。最近一項問卷調查[31]顯示，大部分ICU仍努力在患者中實施本項干預手段。迄今為止，還未有研究直接證實早期活動對VAE的影響。早期活動可以在某種程度上減少患者機械通氣時間，以及肺水腫、肺炎的風險，因此其仍被認為是降低VAE發生率的干預措施[32]。然而，一項針對心臟術后患者的研究[33]發現，與氣管插管患者相比，盡管早期行經皮氣管切開術能夠有效減少鎮靜藥的使用，并提高患者早期活動能力，但是二者在機械通氣時間、ICU停留時間及病死率方面未有明顯差異。近年來，ABCDE集束化措施在ICU廣泛應用，具體包括：A喚醒(awakening)；B呼吸(breathing)；C協作(coordination)；D譫妄評估(delirium monitoring and management)；E早期活動鍛煉(early exercise and mobility)，其能夠有效改善心肺功能，降低譫妄的發生率[34]。

3.4 液體管理 VAE事件中20%～40%可歸因于液體過負荷，包括充血性心力衰竭、肺水腫、胸腔積液等[10]。研究[18]證實，液體入超是VAE發生的獨立危險因素，而液體出超則可以縮短機械通氣時間及ICU停留時間，進而降低VAE發生率及病死率。Mekontso等[35]將患者分為兩組，一組實施常規液體管理，另一組根據每日監測B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)水平進行保守液體管理，攝入更少液體量并且增加利尿劑使用，從而保證液體出超，結果發現，保守液體管理患者帶管時間更短，VAE發生率僅為對照組的一半。目前，臨床中仍需解決的問題是，究竟如何控制液體出入量以達到合理的出超[36]。目前，已有的方法中有創監測設備對患者是有創傷的，每日行BNP監測價格較貴，并且腎功能不全的患者無法應用，而每日體重監測、無創超聲監測等方法正越來越受到關注。

3.5 低潮氣量通氣 低潮氣量通氣被認為能夠有效改善機械通氣患者的臨床預后。兩篇Meta分析以無肺損傷的機械通氣患者為研究對象，在一開始就使用低潮氣量通氣，與使用高潮氣量通氣的對照組相比，ARDS、肺部感染、肺水腫等發生率更低，而這些均是與VAE直接相關的臨床事件，除此之外，該組患者的總住院日數及病死率也優于對照組[37-38]。最近一篇病例對照研究[21]證實，低潮氣量通氣在預防VAE發生中的作用，潮氣量增加6 mL/kg,VAE的發生率增加21%。

3.6 血制品的使用 機械通氣期間進行血制品的輸注將增加患者出現肺水腫、ARDS、肺部感染的風險[39]。因此，盡管目前尚無研究直接證實VAE與血制品輸注之間的關系，但是通過避免VAE相關臨床事件的出現，限制性使用血制品仍被認為可能降低VAE的發生率。研究[40]顯示，限制性血制品輸注是安全的，且更有利于改善患者的臨床預后。

3.7 集束化預防方案 考慮到VAE囊括的事件中可以診斷為VAP的大概占三分之一，因此，有學者認為VAE預防集束化方案應包括所有的VAP預防措施[41]。目前，大多數被美國衛生醫療流行病學會(SHEA)推薦的能夠減少機械通氣時間及降低病死率的VAP預防措施都被認為可以納入VAE集束化預防方案中[42]。然而，還有一些經典的VAP預防策略，如抬高床頭、洗必泰口腔護理、聲門下分泌物引流等，其有效性還有待討論。

傳統的VAP定義復雜，監測方案實施難度較大，由于缺乏診斷的金標準，導致其主觀性大、特異度不高。而VAE則是基于客觀臨床數據及呼吸參數，操作容易實施，監測的范圍也更廣泛。將呼吸機相關并發癥的監測由較主觀的VAP轉變為更客觀的VAE，能夠獲得更加統一的標準，從而使危重癥患者的臨床治療更加精確，并且改善臨床轉歸。但是在臨床應用過程中，VAE監測仍存在一定爭議。首先，VAE對于VAP診斷的靈敏度和特異度均較低，許多VAP病例會被漏診；其次，呼吸機調節穩定不代表患者病情平穩，僅根據呼吸機條件設置的改變并不能全面反映患者的生理狀況，并且以呼吸機設置為導向的流程，導致VAE很容易被人為更改；另外，VAE只是患者臨床狀態的一個反映，而不是確切的臨床診斷，在監測時具有一定的滯后性。

綜上所述，VAE是一個相對客觀、有效、可靠的衡量機械通氣患者呼吸機相關并發癥的指標，因其判斷標準的客觀性和易操作性，VAE監測已在各類ICU中開始應用，但關于其流行病學、危險因素、預防手段、實施方式等仍需進一步研究。