利福平選擇性降低金黃色葡萄球菌對萬古霉素和達托霉素的敏感性

細菌對利福平耐藥是由于rpoB基因突變，從而影響藥物的結合位點所致。rpoB主要編碼細菌RNA聚合酶的β亞單位，rpoB特定位點突變的作用不僅影響細菌對利福平的敏感性并可導致其他后果。最近一項全基因組研究發現，對萬古霉素具有異質耐藥性的金黃色葡萄球菌最顯著的遺傳標記是rpoB481殘基的特異性突變。同時，該位點的突變對達托霉素和各種β內酰胺類抗生素的活性也有不利影響。此外，殘基481和RelA128的特異性改變與MRSA持續感染有關，并能增加細菌產生莢膜及其在小鼠模型中的毒力減弱，同時對先天性免疫應答元素的敏感性降低。

Guérillot及其同事對7 099株金黃色葡萄球菌進行研究，其中372株（5.2%）攜帶與利福平耐藥相關的rpoB基因。MRSA及MSSArpoB的陽性率僅占6.7%和0.9%。總計有8種該基因的突變（占93%）。

對7 099株分離株系統發育樹中所有獨立rpoB突變進行大規模進化分析，確定了32個突變。其中最常見的是H481N，其次是H481Y，這些突變與持久性及其降低先天免疫反應的敏感性相關。進一步分析發現，利福平是對rpoB進化產生的主要選擇壓力。H481N/Y雖不影響其體外適應性，但它與近幾十年利福平耐藥克隆在全球的傳播緊密相關。等位交換實驗證明H481N突變促進利福平耐藥小菌落變異株（small colony variants，SCV）的出現。此外，86%利福平耐藥株攜帶的特異性突變能促進對萬古霉素的交叉耐藥性，其中52%對萬古霉素和達托霉素敏感性均有不利影響。

以上所述表明金黃色葡萄球菌持續感染，特別是MRSA感染，盡管應采取適當抗生素治療，但由于存在天然免疫性以及SCV的發展，使用利福平和萬古霉素治療凝固酶陰性葡萄球菌或MRSA所致的人工心瓣心內膜炎是否明智仍不能過早下結 論。……