我國藥品不良反應監測發展現狀與展望

劉玉龍 ，孫 燕 ，張明霞 ，舒 冰

（1.安徽省潁上縣人民醫院藥劑科，安徽 阜陽 236200； 2.安徽省太湖縣人民醫院藥劑科，安徽 安慶 246400；3.中國科學技術大學附屬第一醫院·安徽省立醫院藥劑科，安徽 合肥 230001）

我國近年實施的藥品不良反應（ADR）監測多屬被動監測，即依靠醫務人員發現ADR病例。該模式存在很多問題，如易出現漏報及報告信息不完整等，加重了醫務人員的工作量，故局限性較大，且報告病例僅占實際發生藥品不良事件（ADE）的一部分[1]。主動監測是被動監測的重要補充，但在當前工作模式下，大家對這一點知之甚少[2]。本文中通過探討我國ADR主動監測發展模式，為國內開展ADR監測工作提供參考。

1 被動監測（自發呈報系統）模式概述

自ADR監測體系建立以來，我國藥品警戒系統發展迅速，1988年在北京、上海等地的10家醫療單位進行了ADR監測試點。1989年，國家藥品不良反應監測中心（CNCAM）成立，66個主要民營醫院和19個中國人民解放軍總后總醫院(簡稱總后醫院)被指定為ADR監測的試點醫院；同年，中國正式成為世界衛生組織（WHO）第68個成員國，加入國際監測合作計劃組織。1999年CNCAM頒布了《藥品不良反應監測管理辦法（試行）》。2002年，國內第一階段不良反應監測信息網絡已完成，并建立了在線自發呈報（SRS）系統。廣東省不良反應監測中心建成中國首個網絡信號監測系統，大大提高了不良反應監測效率。CNCAM和所有省級不良反應監測中心均已配備網絡信號監測系統。

我國的SRS系統是由1個國家中心、34個省級中心和超過400個市級中心組成的四級網絡[3]。截至2016年，系統最終用戶數量已超過310 000個，包括醫院、藥品制造商、批發商和零售藥店。縣不良反應監測中心是四級網絡的基礎。2016年，CNCAM通過四級SRS網絡收到了143萬份疑似ADR報告，增加423 000個新的或嚴重的ADR。1999年至2016年，CNCAM收到疑似ADR報告總數達10 750 000個，我國SRS系統在藥品安全方面發揮了重要作用。但SRS系統依賴于自愿報告，其特點是報告率低且不均勻，通常被稱為“被動監測”，適用于監測新的、罕見或嚴重的ADR信號，但不太適合識別風險信號，即ADR信號。某些藥品存在安全風險，如可能導致骨折或心肌梗死，這很難通過被動監測收集。基于醫院信息系統（HIS）快速上報和智能搜索ADR改進了ADR監測數據采集方式，將傳統ADR監測模式由“被動監測”轉為“主動監測”[4]。近年來國家食品藥品監督管理局及其ADR監測中心已將注意力轉向HIS，廣東、上海不良反應監測中心已開發出1套ADR快速報告和智能搜索系統[5]。

2 主動監測模式

2.1 ADR快速報告和智能搜索系統

目前，ADR快速上報與智能搜索系統采用J2EE、Enterprise Java Bean（EJB）等基于JAVA的跨平臺技術，整體框架主要覆蓋三大部分：1）醫院HIS系統層，通過HIS接口實現與醫院ADR快速報告和智能搜索系統層的對接，能收集到住院患者的電子病歷信息、藥品信息和檢驗信息等；2）醫院ADR快速上報與智能搜索系統層，提供ADR上報接口，實現與國家ADR信息上報管理系統的對接，能將醫院采集的ADR報告上傳至CNCAM；3）國家ADR信息上報管理系統層，建立高風險品種及監測規則信息反饋接口，將通過國家ADR數據分析系統產生的高風險品種及監測規則反饋至醫院ADR快速上報與智能搜索系統，能充分了解國家對高風險品種的監測內容，提高醫院對高風險藥品的有效監控。該系統的實施不僅有利于保證報告質量，減少漏報現象等，而且其智能搜索功能還可促進監測工作向著預警、深度等方向不斷深化，為藥品流行病學等領域的研究提供指導。

2.2 觸發器技術和文本信息提取技術

我國對ADR主動監測和及時預警的研究逐漸成熟，相對于被動監測，不僅更易獲得準確的ADR發生率，而且實現了ADR的實時監控和處置[6]。近年來，許多醫療機構探索從醫院患者檢查和診療記錄中設計了1套預先編制的HIS請求，包括觸發器技術和文本信息提取技術。

陳超等[7]采用觸發器技術原理，設計開發了住院患者ADE主動監測與評估警示系統。在初級階段使用一個單獨觸發標準，監測患者體溫，并對導致體溫升高的因素進行分析，但需要臨床藥師評估是否存在ADR。這一環節促使設計發生變化，從使用單一觸發標準到多個觸發標準提高特異性。目前該系統用于幾家總后醫院，完成了藥品相關性血小板減少、貧血、肝損害、腎損害4個事件的自動識別規則設計，建立了集自動監測、用藥審查、輔助評估、特征分析、高危篩選為一體的技術路線[8]。同時還開展了萬古霉素相關腎毒性[9]、吉西他濱相關性貧血[10]、阿托伐他汀致轉氨酶異常升高[11]及利奈唑胺相關性血小板減少[12]的主動監測研究。然而，該系統主要使用實驗室測試結果的量變作為觸發參數，因此應用范圍有限。

還有其他通過使用實驗室測試結果作為觸發參數的自動ADR檢測系統。潘雁等[13]設計了一個由常用肺癌化療藥品引起的血液學不良反應監測軟件。陸曉彤等[14]及王明媚等[15]以轉氨酶值的變化作為觸發參數，建立肝酶升高ADR自動監測系統。耿魁魁等[16]使用常見的ADR術語，如“發燒”“骨髓抑制”為關鍵詞，在HIS中檢索住院患者的電子病歷以查找相關ADR。王嘯宇等[17]利用醫療電子病歷中的文本信息開展住院患者用藥安全性評價，設計、開發基于文本分類技術的住院患者藥源性變態反應自動監測模塊，利用優質文本進行分類算法的機器學習，為住院患者ADR監測提供新方法。文本信息提取技術雖在住院病歷文本檢索的ADR監測方面有重要作用，但較易識別的大多是常見的輕度癥狀，以及取決于住院病歷是否記錄，局限性較明顯[18]。

2.3 中國醫院藥物警戒系統（CHPS）和哨點醫院聯盟

我國于2016年正式開始實施ADR監測哨點項目，著力培育能力強、水平高的醫療機構作為監測哨點。哨點醫院是指通過CNCAM認證，具有較強的藥械ADR／ADE監測能力和開展藥品重點監測和再評價能力的醫療機構。將監測哨點接入CHPS，實現發現、報告、評價ADR、開展重點監測和再評價、獲取藥品安全相關信息的功能。CHPS通過與HIS、電子病歷、藥庫信息管理系統、實驗室信息系統等數據接口對接整合，打通了醫院內部各個獨立信息系統壁壘，將傳統ADR監測模式由被動監測轉為主動監測。這些使用CHPS監測哨點的集合便形成了國家ADR監測哨點聯盟，有利于深入開展藥品主動監測、重點監測及上市后再評價等工作。

目前受美國食品藥品管理局（FDA）哨兵倡議[19]和通用數據模型的啟發[20]，我國嘗試設計一個中文版通用數據模型來解決不同哨點醫院之間數據格式差異的問題，并提供標準化的數據表格。

3 被動監測和主動監測的區別

主動監測與被動監測都可作為ADR信號。被動監測用于安全信號的產生，而主動監測不僅能實現這一功能，還能進行信號驗證，優勢更突出。為加強或驗證安全信號，主動監測必須獲得足夠信息來全面評估安全問題。此外，被動監測中所得報告均為自發報告，而評價人員對于非已知反應識別能力較差，因此，信號產生的滯后性問題十分突出。而主動監測采取的是一種強制性信息收集，目的性十分明確，故能獲取更全面的信息，可實現更加及時的信號識別。

4 國外主動監測模式分析

日本開展藥品使用調查，目的是保障及時發現新藥上市后的安全評價。在選定開展調查的醫療機構后，由醫師為患者注冊登記并開展用藥調查，調查者通過收集病例信息等進行分析并反饋管理部門。該模式調查對象多為住院患者，可以擴大到醫院門診患者、社區衛生服務站等[21]。英國在全民衛生保障體系的背景下，通過建立處方事件監測系統，對新上市藥品實施監測。藥品安全中心（DSRU）事先將重點監測藥品通知處方計價局，處方計價局收集并反饋其處方信息。通過該系統，DSRU可第一時間獲取新藥上市后的藥品安全信息[22]。波士頓藥品監測計劃以醫院為基地，以住院患者為對象，實施對ADR在醫院的集中監測，這樣可進一步了解自發報告系統無法獲取的ADR發生率等信息[23]。哨點系統中FDA與自身擁有數據庫的單位合作進行藥品安全監測，協調中心初步處理FDA提供的藥品安全問題，再與數據伙伴利用本部的分析系統進行評價，通過這一過程，FDA可以及早發現藥品安全問題，并對藥品進行科學評價[23]。

5 我國ADR監測的發展方向

總的來說，我國ADR監測可能會在以下3個方向發展：1）增加哨點醫院聯盟數量；2）拓展數據源合作研究，整合利用現有衛生數據資源；3）建立一個更加靈活和高效的協調中心。哨點醫院聯盟計劃的基本思想是整合和利用已有醫療保健數據庫資源，推動藥品安全性監測研究工作更好地開展。目前，國家藥品監督管理局主要致力于整合哨點醫院的數據資源，并擴大哨點醫院聯盟，將來，將整合其他現有數據來源，包括國內現有數據庫，如國家醫療保險信息數據庫[24]、電子醫療數據庫[25]、中國腫瘤防治數據庫和國家心血管病中心數據庫等。2017年12月，國家ADR監測中心舉辦國家ADR監測哨點授牌儀式，正式加入國家ADR監測哨點聯盟的醫療機構已超過50家，標志著我國ADR監測哨點建設工作邁上了新臺階。到“十三五”底我國要建立300家醫療機構作為哨點聯盟，從而創建一個多層面國家級電子主動監探系統。

6 結語

目前，我國先進的ADR監測系統仍在建設中，包括關注實驗室檢查結果的變化，如肝、腎功能變化，血小板計數等，通過ADR自動監測進行實時監控和處置。此外，醫師、臨床藥師、護士和患者參與ADR上報程度不同，制藥行業進行主動監測水平相對較低[26]。中草藥是中醫藥學的重要組成部分，近年頻發的中藥ADE使社會公眾對中藥安全性的擔憂日益增加，因此對傳統中草藥的主動監測日益重要，但相關研究還是很少。總之，為了提高ADR監測水平，還需要繼續深入研究，這對進一步加強我國ADR監測工作具有重要意義。