湖北省注射劑類藥品生產質量管理規范認證實施現狀分析

陳相龍 ，張國強 ，劉文斌 ，劉 將 ，王 元 ，曹 軼

（1.湖北省食品藥品監督管理局，湖北 武漢 430071； 2.國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心，北京 100044）

在藥品生產領域實施《生產質量管理規范（GMP）》[1]，是20世紀末我國借鑒歐美經驗采取的降低藥品質量風險的重要管理舉措[2]。藥品GMP實施初期，根據我國實際情況，國家決定，對于注射劑等高風險藥品，由國家藥品監管部門組織藥品GMP現場認證檢查，普通口服制劑則由省級藥品監管部門組織藥品GMP現場認證檢查。隨著與國際接軌的2010年版藥品GMP的推行，根據《國務院關于取消和下放50項行政審批項目等事項的決定》（國發〔2013〕27 號），自 2016 年 1 月 1 日起，各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局負責藥品生產企業的藥品包括注射劑等高風險品種的GMP認證工作，國家食品藥品監督管理總局不再受理該類申請，這一舉措旨在簡政放權、方便醫藥企業，有利于管理部門的審批和檢查形成監管合力，同時給省級局帶來了新的壓力和挑戰。在此通過對湖北省藥品監管部門實施的注射劑類藥品GMP認證企業與質量相關的管理情況進行全面調研[3]，研究GMP認證工作下放前后的企業產品質量情況，并對發現的問題提出建議。

1 企業基本情況

截至2017年11月30日，湖北省共有注射劑類高風險藥品生產企業46家。2016年1月1日至2017年11月30日，共有12家注射劑類高風險藥品生產企業申報15次藥品GMP認證，其中3家企業各申報2次，共有14家次企業一次通過認證檢查，一次認證通過率為 93.33% 。

類型和范圍：本次調研范圍主要為藥品GMP認證下放后通過地方藥品GMP認證的10家注射劑類高風險藥品生產企業，均位于湖北省，規模及生產管理水平基本屬于中等以上，均屬于有限責任公司，其中國有企業1家，上市公司3家，中等規模企業6家，年生產總值最低1.2億元，最高28億元，涵蓋目前的多種盈利企業類型，有一定代表性。

質量管理：本次被調研企業均在2016年1月1日后申報并通過了湖北省食品藥品監督管理局組織的藥品GMP認證現場檢查，并取得了2010年版藥品GMP證書。近2年內均未出現過因生產假劣藥品被而處罰的情況，企業產品自檢合格率認證前為95.50%，認證后達 99.98% 。

機構和人員：各企業質量管理部門獨立于生產管理部門，關鍵人員互不兼任。由于規模大小不等，企業人員及專業技術人員數量相差較大，分別為92～2 360人(平均 1 320 人)，35～1 016 人(占總人數的 38.00% ～74.93%)。質量負責人、生產負責人等關鍵人員學歷均為大學本科以上，相關工作經驗和技術職稱均符合現行藥品GMP要求[4]。各企業現有專業技術人員人數較通過藥品GMP認證前平均增加11.23%。

廠房與設施：各企業的廠房布局均由國內一線正規醫藥設計院設計，生產工藝布局、潔凈區和功能區設置較合理，均為注射劑類藥品生產企業，故生產、倉儲和質量控制區相互獨立，潔凈區設置面積較大，人流、物流分開，且均獨立設置進出潔凈區的更衣通道。為了通過2010年版藥品GMP認證[5]，各企業均進行了廠房設施改造，改造后平均潔凈區面積達3 500 m2，A／B級潔凈區面積平均達320 m2，其中1家企業采用了A／B級潔凈區隔離島技術。

設備管理：各企業均非首次申報藥品GMP認證，設備管理情況良好，主要生產和檢驗設備均進行了編號管理、按時驗證、定期維修保養，并有相對全面的記錄。由于2010年版藥品GMP對注射劑類藥品的要求較高，各企業均升級改造了主要生產設備，使用了在線清洗（CIP）／在線滅菌（SIP）裝置，制藥用水裝置采用在線總有機碳（TOC）檢測，A／B級潔凈區按規定動態監測風速、塵埃粒子、沉降菌和浮游菌，有4家企業安裝了空氣溫濕度實時監控報警裝置。

物料管理：各企業均建立了物料管理系統，制訂了規范的物料管理文件，對每個物料制訂獨立編號，有最新版本的合格供應商清單，從物料的進入到發貨都有可追溯的完整記錄。倉庫面積和設置能滿足所生產品種的要求，賬物相符，現場有連續溫濕度記錄，并對倉儲配備了專門緊急備用供電系統。其中2家企業建立有高架貨位倉庫，并實現了計算機化管理，并對計算機系統進行了相關驗證。物料管理系統比藥品GMP認證前有明顯提升，認證現場檢查發現物料管理問題比企業自檢問題平均減少86.75%。

生產管理：在生產過程管理上，各企業均制訂了相應的管理文件，工藝規程、批生產記錄和崗位標準作業程序(SOP）完備，認證品種均能按照注冊批準的工藝進行生產，企業在生產管理方面采取了人員、文件、物料、監管等多種方式來防止污染和交叉污染，生產過程中發現偏差的上報數量由平均每年不足4.5個(通過2010年版藥品GMP認證前)提升到每年36個[6]。

質量保證系統：被調研的各生產企業均設立了獨立的質量保證部門，質量保證系統構架完善，質量保證部門人數和總職工人數占比為2.13% ～10.12%。各企業質量保證系統涵蓋了生產、檢驗、物料、驗證等整個流程；均制訂了較完備的質量保證文件[7]，對于年度質量回顧分析、風險管理、變更和偏差、預防和糾正措施、確認和驗證等內容均制訂了標準操作規程，數據可靠性、計算機系統驗證等新內容也都制訂了文件，并基本能按規定執行。

質量控制實驗室：為通過藥品GMP認證，每家企業平均對實驗室投入170萬元進行改造和設備采購，對所生產成品均能全項目檢驗，有3家企業將個別原料藥檢測或原水檢測項目委托給具有相關資質的單位進行，并在當地藥品監管部門進行了備案。各企業實驗室均配備足夠的空間存放樣品，進行留樣和穩定性考察，微生物實驗室按照2015年版《中國藥典》的要求設置，陽性對照實驗室采用獨立人流通道和空調系統，不影響其他微生物檢測項目。

地方實施高風險藥品GMP認證后的總體情況：10家企業均達到了2010年版藥品GMP認證的相關要求，與注射劑類高風險藥品GMP認證下放前相比，企業生產質量管理水平和現場檢查標準掌握程度均無降低，且隨著藥品監管水平和企業管理水平的不斷提升，企業產品自檢合格率不斷提升，企業質量管理體系有了穩步提升[8]。

2 存在的問題

2.1 藥品生產源頭注冊工藝變更仍需規范和提速

藥品生產源頭是藥品注冊，由于藥品生產企業早期申報的工藝資料不夠翔實，部分具體工藝參數模糊不清[9]；由于設備升級改造，導致大多數藥品生產企業或多或少存在一定的工藝變更。現在對生產工藝變更是否屬于重大變更或微小變更無明確界定，向國家申報工藝變更的資料要求和審評周期都較長[10]，導致企業申報變更事項積極性不高，影響了工藝的進一步優化和設備升級。

2.2 中小型企業急需有經驗的管理人員和技術人員

湖北屬于中部地區，雖然是科教大省，但是存在專業人才外流現象。大型企業利用自身福利和總部大都位于大城市的區位優勢，尚能招募足夠的人才進行企業管理和生產質量管理，而對于中小型企業，特別是不在大城市的中小型企業，人才嚴重短缺，醫藥企業急需的執業藥師類藥學人才缺口非常大[11]，個別企業甚至面臨一線操作工人都不足的問題。

2.3 地方職業化檢查員隊伍需要進一步充實和培訓

目前，基于前期國家食品藥品監督管理總局建設培養的藥品GMP檢查員隊伍，地方局順利承接了注射劑類高風險藥品GMP認證，但面臨該認證下放后藥品檢查員隊伍的青黃不接和人才梯隊建設不完善等問題。與國家推行職業化檢查員建設同步，地方各省也在大力推動職業化檢查員隊伍建設[12]，但面臨檢查員隊伍人數不足和新進人員培訓問題。

3 對策建議

3.1 加大地方高風險藥品GMP認證后檢查下放力度

本次調研結果顯示，高風險注射劑類藥品GMP認證下放地方后，藥品GMP認證通過率無顯著變化，通過認證企業的質量管理水平比下放前均無降低，藥品GMP認證的實施質量均無下降[13]。高風險藥品GMP認證下放前，生產企業的日常監管就由地方局負責，下放后，日常監管單位能更方便地獲得認證許可的相關信息，認證檢查組也更了解本省企業的基本情況，認證檢查更有針對性，更能利用有限的檢查時間發現更多的針對性問題，可進一步加大認證檢查下放力度。

3.2 進一步規范、精簡注冊工藝變更程序

本次調研中，各企業都有非常強烈的合規性訴求，希望國家層面能明確工藝變更的具體情形和審批層級，壓縮工藝變更的審批時限，對于微小變更且有利于技術設備升級的，最好能采取事后備案制。

3.3 加強對企業和地方局檢查員的培訓和指導

解決企業面臨的技術人員短缺問題，一方面要提高待遇吸引人才，另一方面要著重加強培訓，自己培養人才，此外，還要充分利用“互聯網＋”和“機器代人”。地方局也普遍面臨業務人員短缺和培訓不足的問題，特別是認證工作下放后，沒有國家層面統一的培訓和實踐，很難保證全國藥品GMP認證檢查標準一致，這需要國家總局對地方局進行更多的培訓和多省市共同檢查實踐，統一檢查標準，提升檢查質量[14]。

基于10多年的嚴格監管，藥品生產企業的質量管理水平已大幅提升，注冊核查越來越重視藥品GMP執行情況，生產許可檢查標準與藥品GMP檢查標準趨于一致[15]，將藥品GMP檢查與注冊、生產許可檢查合并進行也是國際慣例[16]。因此，如果國家進一步取消藥品GMP認證，將注冊核查和生產許可檢查合并，并不會降低藥品質量。