西黃丸治療非小細胞肺癌熱證/熱毒證療效及安全性的前瞻、對照研究

高宏 殷東風 朱穎 潘玉真 唐廣義 周立江

[摘要] 目的 觀察西黃丸治療非小細胞肺癌（NSCLC）熱證/熱毒證的臨床療效及安全性。 方法 選擇2016年1～11月治療的非小細胞肺癌熱證/熱毒證患者120例作為對象，隨機分為對照組（n=60）和觀察組（n=60）。對照組給予康賽迪膠囊治療，觀察組給予西黃丸治療，比較兩組實驗室檢查指標、近期療效率及毒副反應發生率。 結果 兩組治療前實驗室各檢查指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）;觀察組與對照組治療后4周、隨訪1年、隨訪2年血紅蛋白、紅細胞、白細胞、血小板、ALT、AST、BUN及CRP水平變化不明顯，兩組比較差異均無統計學意義（P>0.05）;觀察組治療后4周近期療效率為83.33%，高于對照組的58.33%（P<0.01）;觀察組與對照組治療過程中惡心嘔吐、白細胞異常、血壓波動、肝腎功能異常及血小板異常發生率比較均差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 在辨證施治基礎上，西黃丸可以明顯改善NSCLC熱證/熱毒證的癥狀、提高生存質量，未增加毒副反應發生率，值得推廣應用。

[關鍵詞] 西黃丸;非小細胞肺癌;熱證/熱毒證;生活質量

[中圖分類號] R734.2 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）32-0012-03

A prospective control study on efficacy and safety of Xihuang pill in treatment of heat syndrome/heat-toxin syndrome in patients with non-small cell lung cancer

GAO Hong ? YIN Dongfeng ? ZHU Ying ? PAN Yuzhen ? TANG Guangyi ? ZHOU Lijiang

Department of Oncology， the First Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang ? 110032， China

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy and safety of Xihuang pill in the treatment of heat syndrome/heat-toxin syndrome in patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）. Methods One hundred and twenty patients with heat syndrome/heat-toxin syndrome of non-small cell lung cancer treated from January to November 2016 were selected as research subjects and randomly divided into the control group（n=60） and the observation group（n=60）. The control group was given kangsaidi capsule， and the observation group was given Xihuang pill combined therapy. The incidences of the toxic and side effect in the two groups were compared. Results There were no statistically significant differences in laboratory indexes before treatment between the observation group and the control group（P<0.05）; the level changes of HGB， RBC， WBC， PLT， ALT， AST， BUN and CRP between the observation group and the control group were not significant at 4 weeks after treatment， 1 year of follow up and 2 years of follow up， without statistically significant differences between the two groups（P>0.05）; the recent efficacy rate at 4 weeks after treatment in the observation group was 83.33%， which was higher than that in the control group （58.33%） （P<0.01）; the incidences of nausea and vomiting， WBC abnormality， blood pressure fluctuation， liver and kidney dysfunction and platelet abnormality during the treatment between the observation group and the control group were not statistically significant （P>0.05）. Conclusion On the basis of syndrome differentiation and treatment， Xihuang pill can significantly relieve the heat syndrome/heat-toxin syndrome in patients with non-small cell lung cancer and improve the quality of life， and will not increase the incidence of the toxic and side effect， which is worthy of popularization and application.

[Key words] Xihuang pill; Non-small cell lung cancer; Heat syndrome/heat-toxin syndrome; Quality of life

肺癌是發病率和死亡率增長最快、對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一[1]。近50年來許多國家均報道肺癌的發病率和死亡率均明顯增高。目前肺癌治療手段包括手術治療、放射治療、化學治療、靶向治療、免疫治療、中醫中藥治療等[2]。上述方法雖然能改善患者癥狀，但是遠期治療預后較差，導致患者5年生存率較低，且耐受性較差。中醫認為熱證是惡性腫瘤常見證型，大多與痰、瘀、毒、熱有關，清熱解毒是重要治療方法，西黃丸是清熱解毒的代表方劑之一，但在肺癌治療中的作用尚未做系統的研究[3-4]。為了明確西黃丸在NSCLC治療中的作用，本研究設計并實施了西黃丸治療NSCLC熱證/熱毒證臨床療效及安全性的前瞻、對照的臨床試驗，現報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料

選擇2016年1～11月治療的非小細胞肺癌熱證/熱毒證患者120例作為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，每組60例。對照組60例，其中男35例，女25例，年齡41～73歲，平均（62.49±5.77）歲;病程1～6個月，平均（3.23±0.61）個月;KPS評分60～80分，平均（71.24±8.46）分;腫瘤分期：Ⅲa期32例，Ⅲb1期28例。觀察組60例，其中男33例，女27例，年齡42～74歲，平均（63.11±5.79）歲;病程1～7個月，平均（3.31±0.65）個月;KPS評分61～83分，平均（71.59±8.51）分;腫瘤分期：Ⅲa期31例，Ⅲb1期29例。兩組的入組資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 ? 兩組一般資料比較（n=60）

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）符合《腫瘤中醫診療指南2014版》（簡稱指南，下同）制定NSCLC熱證/熱毒證標準[5];（2）經細胞學或病理學證實為NSCLC;（3）不能手術或術后復發轉移，有可測量病灶，經放射治療（放療及放療后6個月內）或配合靶向治療或單純中醫治療。

1.2.2 排除標準 ?①有心、肝、腎等嚴重疾病或其功能嚴重障礙者、精神病者;②過敏體質或多種藥物過敏者;（3）近1個月內使用其他方法治療或對本研究結果產生影響者。

1.3方法

兩組入院后均給予中醫辨證施治湯藥治療，均可接受中藥針劑治療。（1）對照組：康賽迪膠囊（貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準字Z52020238，規格：0.25 g×60粒/盒，一次3粒，一日2次），至少口服4周。（2）觀察組：西黃丸（天津天士力制藥有限責任公司生產，國藥準字Z21021222，規格：1 g/20粒），主要成分：體外培育牛黃、人工麝香、醋乳香、醋沒藥，功能主治：清熱解毒、消腫散結，用于熱毒蘊結，癰疽疔毒，癌腫。口服，一次3 g，一日2次。至少口服4周。

1.4 觀察指標

（1）實驗室檢查結果。兩組治療前、治療后4周、治療后12個月及24個月取空腹靜脈血3 mL，血清分離后采用全自動生化分析儀完成血紅蛋白、紅細胞、白細胞、血小板、ALT、AST、BUN、CRP水平測定[6-7]。（2）療效率。完全緩解（CR）：靶病灶及非靶病灶完全消失;部分緩解（PR）：靶病灶體積縮小30%，同時4周確認PR;穩定（SD）：不到PR也不到PD的情況;進展（PD）：病灶體積增大20%[8-9]。（3）毒副反應發生率。記錄兩組治療過程中惡心嘔吐、白細胞異常、血壓波動、肝腎功能異常及血小板異常發生率。

1.5統計學分析

采用SPSS18.0統計學軟件處理，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，所有數據均符正態分布，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，對于重復數據檢驗采用方差分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組實驗室檢查結果比較

兩組治療前實驗室各檢查指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）;觀察組與對照組治療后4周、隨訪1年、隨訪2年血紅蛋白、紅細胞、白細胞、血小板、ALT、AST、BUN及CR水平變化不明顯，兩組比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2 兩組近期療效率比較

觀察組治療后4周近期療效率為83.33%，高于對照組的58.33%（P<0.01），見表3。

表3 ? 兩組近期療效率比較[n（%）]

2.3 兩組毒副反應發生率比較

觀察組與對照組治療過程中惡心嘔吐、白細胞異常、血壓波動、肝腎功能異常及血小板異常發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。

表4 ? 兩組毒副反應發生率比較[n（%）]

3 討論

熱毒被認為是腫瘤發生、發展的重要因素（病因/病理產物）之一，清熱解毒是重要的治療方法[10]。西黃丸的主要成分為體外培育牛黃、人工麝香、醋乳香、醋沒藥。其適應證為清熱解毒、活血化瘀、消腫止痛，用于熱毒蘊結，癰疽疔毒，癌腫。西黃丸治療熱證、熱毒證鼻咽癌、胰腺癌、宮頸癌、淋巴瘤的臨床療效得到循證醫學的證據支持，并得到《指南》的推薦，而沒有推薦治療NSCLC[11]。但是，西黃丸在NSCLC的臨床研究及基礎研究方面也有文獻報道，如西黃丸或西黃膠囊在配合放射性粒子植入和化療治療中晚期NSCLC過程中，有臨床收益并可以提高生存期[12-13]。本研究中，觀察組治療后4周近期療效率為83.33%，高于對照組58.33%（P<0.01）。

為了獲得循證醫學的證據，我們進行了西黃丸治療NSCLC熱證/熱毒證的前瞻、對照、開放的臨床試驗，并從配合放療、靶向治療以及單獨中醫治療三個分層進行分析。臨床試驗結果證實了西黃丸的安全性，安全評價為Ⅰ級，沒有出現與用藥相關的臨床副作用，實驗室檢查方面，血尿便常規，肝功、腎功的化驗指標及心電圖均未發生異常變化，說明西黃丸沒有骨髓抑制與肝、腎功能損傷及心臟損傷的毒副作用。西黃丸在熱毒證中醫癥狀的改善方面有顯著療效，治療后隨訪2個月時緩解率均達到30%以上，明顯優于對照組。分層分析顯示，觀察組在三個分層中的緩解率均高于對照組。西黃丸主要成分中的牛黃、麝香均可清熱解毒，相比其他中成藥能有效改善熱證/熱毒證的臨床癥狀[14]。

本研究按照《指南》進行NSCLC的治療時，注意到除了不與化療、手術同時進行的中醫治療模式外，鞏固和維持模式的患者，均可出現熱證、熱毒證，應該是疾病本身證候特征的體現，出現咳黃痰、發熱或體表腫瘤灼熱等臨床表現。而放療期間或放療后以及靶向治療同時，也常出現熱證、熱毒證，除疾病本身原因造成以外，治療導致的副作用修飾，也是重要原因，如放射線的熱損傷及靶向治療的藥毒作用可以導致或加重皮膚的破潰、皮疹，以及咳嗽、喘促等癥狀。

可見，火熱毒邪與NSCLC有著密切聯系，熱毒是肺癌的主要致病原因之一，熱證是肺癌的一個主要證候，某些治療的副作用也可呈現熱毒癥狀，所以，中醫采用清熱解毒治療NSCLC本身的熱毒證和抗腫瘤治療副作用的熱毒證，均是“熱者寒之”、“溫者清之”的正治之法。本試驗結果證實，在中醫辨證施治基礎上，西黃丸治療對兩方面的癥狀減輕均明顯優于對照組，且沒有發現明顯的副作用[15]。即西黃丸在熱毒證NSCLC應用，可以提高患者生存質量。本研究中，觀察組與對照組治療過程中惡心嘔吐、白細胞異常、血壓波動、肝腎功能異常及血小板異常發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05），說明西黃丸用于NSCLC患者中未增加毒副反應發生率，藥物安全性較高，有助于提高患者治療的耐受性、依從性。

綜上所述，在辨證施治基礎上，西黃丸可以明顯改善NSCLC熱證/熱毒證的癥狀、提高生存質量，未增加毒副反應發生率，值得推廣應用。

[參考文獻]

[1] Tamiya A，Tamiya M，Nishihara T，et al. Cerebrospinal fluid penetration rate and efficacy of afatinib in patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer with leptomeningeal carcinomatosis：A multicenter pros-pective study[J]. Anticancer Research，2017，37（8）：4177-4182.

[2] Liu F，Wang C，Hu T，et al. S-1-based concurrent chemoradiotherapy in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer：A systematic review and meta-analysis protocol[J]. Medicine，2018，97（15）：e0397.

[3] Otsuka T，Nojiri T，Minami S，et al. Evaluation of natriuretic peptide in non-small cell lung cancer patients treated with bevacizumab together with carboplatin-paclitaxel：A prospective study[J]. Anticancer Research，2017， 37（7）：3505-3512.

[4] 林洪生. 惡性腫瘤中醫診療指南[M]. 北京：人民衛生出版社，2014：200-204.

[5] 肖瑯，李琦，閻萍. 西黃膠囊增強肺癌放化療作用的臨床療效的觀察[J]. 天津藥學，2007，19（6）：34-36.

[6] 郭卉，田菲，賈文娟，等. 西黃丸聯合化療治療中晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J]. 中國中醫急癥，2008，17（1）：22-23.

[7] 肖樺，秦旭華，金沈銳，等. 西黃丸經Wnt信號轉導通路關鍵蛋白β-catenin調控人肺癌干細胞增殖[J]. 中藥藥理與臨床，2014，30（2）：21-23.

[8] 黃巖，王賀義，李遠哲，等. 西黃丸對腎母細胞瘤增殖、凋亡的影響及機制探討[J]. 山東醫藥，2017，57（46）：12-15.

[9] 汪海洋，陳樹軍. 西黃丸揮發油聯合人絨毛膜促性腺激素對乳腺癌大鼠免疫功能的影響[J]. 現代中西醫結合雜志，2017，26（11）：1153-1155.

[10] 朱正春，姚夢群，嚴芳莉，等. 西黃丸對肝癌HepG2細胞增殖、侵襲及STAT3信號通路的影響[J]. 安徽醫科大學學報，2018，53（12）：59-62.

[11] 齊曉玉，張瑩，王華彪. 阿帕替尼聯合西黃丸治療惡性腫瘤協同作用探討[J]. 湖北中醫雜志，2018，374（5）：45-47.

[12] 徐鈺，宋捷，項蓉蓉，等. 西黃丸通過影響甘氨酸代謝抑制乳腺癌小鼠腫瘤生長的機制研究[J]. 中醫藥導報，2018，24（11）：20-24.

[13] 劉非，蔣玥，楊宗宇，等. 西黃丸聯合斑蝥酸鈉維生素B6注射液治療癌性發熱臨床研究[J]. 國際中醫中藥雜志，2018，40（2）：116.

[14] 史中強. 西黃丸聯合化療對晚期宮頸癌手術患者的療效及免疫功能的影響[J]. 海峽藥學，2018，30（9）：154-156.

[15] 岳雁鴻，曾燕，鄭華芳，等. TAC方案聯合西黃丸對Ⅲ期乳腺癌患者P53，HER-2及TOPⅡ水平的影響[J]. 現代生物醫學進展，2017，17（8）：1505-1508.

（收稿日期：2019-05-09）