糖尿病痛性神經病變危險因素的研究

丁勝蘭 劉智平

摘要：糖尿病痛性神經病變（PDN）是一種臨床常見以疼痛為主要特征的周圍神經病變，患者可出現劇烈的肢體疼痛、伴睡眠障礙及抑郁，同時易發生足部潰瘍，甚至導致截肢，嚴重影響患者的生活質量。目前PDN發病機制尚未明確，探究PDN的危險因素對于疾病早期預防具有重要意義。本文通過對PDN的危險因素研究現狀進行綜述，旨在為臨床防治PDN及探索發病機制提供依據。

關鍵詞：痛性神經病變;糖尿病;危險因素

中圖分類號：R587.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.23.014

文章編號：1006-1959（2019）23-0051-04

Research on Risk Factors of Painful Diabetic Neuropathy

DING Sheng-lan，LIU Zhi-ping

（Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Painful diabetic neuropathy （PDN） is a common peripheral neuropathy of diabetes characterized by pain， patients with limbs pain， sleep disorders and depression，meanwhile，patients with PDN are prone to foot disease， which can lead to amputations，severely affecting the quality of life. The pathogenesis of PDN is unclear. It is of great significance for early prevention to explore the risk factors of PDN. This article summarizes the current states of risk factors for PDN， in order to provide some reference for clinical treatment and prevention of PDN and exploration the pathogenesis of PDN.

Key words：Painful diabetic neuropathy;Diabetes mellitus;Risk factors

糖尿病痛性神經病變（painful diabetic neuropathy，PDN）是一種臨床常見的周圍神經病變，主要表現為遠端受累肢體對稱性疼痛，其發生率為21%～53.7%[1-3]，且其發生率隨糖尿病發生率的增加而不斷增加[4]。與無痛性神經病變（painless diabetic neuropathy）患者相比，PDN患者的睡眠、生活質量和工作效率受到嚴重影響[5，6]，醫療負擔也隨之加重[7]，此類患者常合并焦慮和抑郁等心理問題，其焦慮和抑郁的程度與疼痛程度呈正相關[8]。目前PDN的發病機制尚不清楚，探索疾病相關的危險因素可幫助臨床醫護人員識別 PDN高危人群，采取針對性措施防治PDN。本文對PDN危險因素的研究現狀進行綜述，旨在全面了解和評價PDN的危險因素，幫助醫護人員識別PDN的危險因素及更好的防治PDN。

1人口學特征

1.1性別? 研究表明，女性糖尿病患者PDN的發生率高于男性[9，10]，提示性別可能與PDN發生相關。Jambart S等[1]流行病學調查表明，性別是糖尿病患者發生PDN的獨立危險因素之一，女性發生PDN的風險較男性高27%。Abbott CA等[2]研究表明，女性出現疼痛神經病變癥狀的風險比男性高50%。Jane SW等[3]研究發現，女性發生PDN的風險比男性高68%。Kim SS等[11]研究發現，女性發生PDN的風險比男性高49%。上述研究表明女性糖尿病患者更易發生PDN，其原因可能與女性疼痛感知的敏感性更高有關[12]。然而有研究表明[13]，在糖尿病周圍神經病變患者中女性占比高于男性，而在PDN患者中男性所占的比例高于女性，提示男性發生PDN的風險可能高于女性，出現這種研究間結論不一致的情況可能與研究人群和樣本量有關。

1.2年齡? 年齡與PDN的發生有關。Jmbart S等[1]研究結果顯示，與<50歲的患者相比，50～64歲和≥65歲的患者發生PDN的風險分別增加0.75倍和1.13倍。Abbott CA等[2]研究發現，與2型糖尿病PDN患者相比，年齡與1型糖尿病痛性神經病變患者的關系更加密切。Acker KV等[14]研究表明，年齡每增加10歲，PDN的發生風險將增加0.47倍。

1.3民族和地區? 不同的民族發生PDN的風險可能是不同的。研究發現[2]，東南亞人發生PDN的可能性較非洲加勒比人和歐洲人增加了50%。另一研究結果顯示[1]，與居住于埃及的糖尿病患者相比，居住地在海灣國家和黎巴嫩的糖尿病患者發生痛性神經病變的風險將分別降低56%和34%，但這類人群的民族特征未在文中提及。民族和居住地區對PDN發生的影響可能與生活習慣、經濟及醫療條件有關。

1.4體質指數（BMI）? BMI由體重（kg）/身高（m2）而得，是衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個標準。BMI與PDN的發生有一定相關性。研究表明[15]，BMI是PDN發生的獨立危險因素之一，且BMI每增加1 kg/m2，糖尿病患者發生PDN的風險增加22%。BMI≥30 kg/m2的糖尿病患者發生PDN的風險較BMI<30 kg/m2的患者高35%[1]。其相關機制可能與以下有關：①力學和結構假說：重量增加了關節和脊柱的負擔，是疼痛與肥胖關系的機制之一;②肥胖者炎癥因子白介素-6（IL-6））和C-反應物蛋白（CRP）的表達上調，瘦素水平的增加，維生素D的減少均可能是導致疼痛發生的機制[16]。但Pruitt IJ等[10]研究發現，PDN患者與無痛性神經病變患者BMI比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組體重比較，差異有統計學意義（P<0.05），即無痛性神經病變患者的體重更重。

2疾病相關特征及合并癥

2.1糖尿病類型? Jambart S等[1]通過對387例1型糖尿病（T1DM）患者和3710例T2DM患者行多因素分析，結果表明T1DM患者發生PDN的可能性比T2DM患者高約60%。而Abbott CA等[2]通過對1338例T1DM患者和14206例T2DM患者進行分析，結果表明T2DM患者出現疼痛的神經病變癥狀的危險度較T1DM患者高83%，調整年齡和糖尿病病程后，這種危險度上升到110%。Ahmad SF等[17]研究結果表明，T2DM患者較T1DM患者有更高的痛性神經病變發生率，但Jambart S等和Ahmad SF等的研究未調整其他因素，說明糖尿病類型可能與PDN的發生有關，但T1DM和T2DM在PDN中發病機制中的作用仍需進一步研究。

2.2糖尿病病程? 糖尿病病程是周圍神經病變的影響因素[18]。研究發現，糖尿病病程與PDN的發生有關，糖尿病病程超過10年與病程10年以內的患者相比，PDN發生的風險增加1.43倍[1]，且糖尿病病程每增加1年，PDN的發生風險增加9%[14];病程每增加5年，PDN的發生風險增加14%[19]。上述研究提示臨床醫護人員在對糖尿病患者進行周圍神經病變的篩查的同時，應關注患者的神經疼痛癥狀，并采取針對性治療和護理措施。

2.3血糖控制? 空腹血糖、糖化血紅蛋白是糖尿病痛性神經病變的獨立危險因素[20，21]。Pai YW等[22]研究納入275例T2DM患者進行回顧性病例對照研究，結果表明空腹血糖變異系數與PDN的發生獨立相關。Oyibo SO等[23]研究發現，PDN患者的平均血糖值、血糖漂移的平均振幅和M值（測量任意點的葡萄糖偏差）均高于無痛性神經病變患者。以上研究結果提示不論是T1DM還是T2DM，血糖控制相關的參數均與PDN的發生有關聯，提示良好的血糖控制可能對預防或延緩PDN的發生具有重要意義，可進一步研究驗證。

2.4糖尿病并發癥? 糖尿病并發癥及其他合并癥糖尿病的并發癥并非互相獨立，而是互相影響。有研究表明[1]，糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變是糖尿病痛性神經病變的獨立危險因素，提示微血管病變可能在PDN的發病機制起一定作用。此外，高血壓、高血脂、肥胖及既往腦血管病史等[11，14]合并癥的存在與糖尿病痛性神經病變的發生有關，與非痛性神經病變患者相比，痛性神經病變患者合并癥更多。踝肱指數（ankle brachial index，ABI）可以反應外周? ?動脈閉塞的情況，不正常的ABI（即ABI<0.9）會使 糖尿病痛性神經病變發生的可能性增加將近2.5倍，提示動脈硬化疾病與糖尿病痛性神經病變發? 生有關[3]。

2.5神經病變檢查? 研究發現[24]，糖尿病患者自主神經功能、振動覺閾值與PDN相關，提示小纖維神經功能與PDN有一定相關性。密歇根神經病變篩查指數（Michigan neuropathy screening index，MNSI）是評價神經病變的常用工具之一，MNSI≥2分表示存在糖尿病周圍神經病變。Jane SW等[3]研究發現，MNSI≥2分比MNSI<2分的糖尿病患者發生PDN的風險增加69%。Spallone V等[15]研究采用改良密歇根糖尿病神經病變評分（Michigan diabetic neuropathy score，MDNS）工具評價糖尿病神經病變，結果發現MDNS的分值與PDN獨立相關，且MNSI每增加1分，發生PDN的風險增加27%。Themistocleous AC等[25]通過多倫多臨床評分系統（Toronto clinical scoring system，TCSS）評估糖尿病患者神經病變的嚴重程度，TCSS與神經性疼痛呈正相關。Raputova J等[9]研究發現，改良版的多倫多臨床神經病變得分、熱痛覺、溫度覺與PDN獨立相關。以上研究均說明PDN的發生與大、小纖維神經功能均有關聯。

3生活方式

有研究表明[26]，改變生活方式可以減少糖耐量受損人群的糖尿病及其并發癥的發生率、降低糖尿病相關死亡率，說明生活方式對于糖尿病及其并發癥的發生具有重要意義。不良的生活方式可能會影響糖尿病及其并發癥的發生發展。研究表明[27，28]，飲酒和吸煙這兩種不良生活方式與糖尿病痛性神經病變的發生有關。缺乏運動也是PDN發生的獨立危險因素[29]。Jane SW等[3]研究將運動分為規律運動和不規律運動，結果發現運動與PDN的發生沒有關聯，但值得注意的是不規律運動的OR值為1.45。已有的小樣本干預試驗發現，短期的運動干預（太極或有氧的跑步機鍛煉）可明顯減輕PDN患者的疼痛? ? 程度、改善患者的生活質量[30]。生活方式干預是一種低成本高收益的方法，為明確生活方式改變對PDN的影響，可進一步開展相關研究。依從性在疾病治療中常扮演重要角色，2018年沙特阿拉伯一項樣本量? 為242例T2DM患者的研究發現[21]，治療依從性與PDN發生獨立相關，提示醫護人員應加強關注糖尿病患者健康教育，提高患者依從性，不僅可以加強治療效果，同時在預防或延緩并發癥方面具有重要意義。

4生化指標

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是巨噬細胞分泌的由157個氨基酸組成的可溶性多肽，主要參與炎癥和免疫反應。研究表明[31]，高水平TNF-α是PDN發生的危險因素。可能與機體受到高血糖或其他因素刺激后激活巨噬細胞而產生大量炎癥因子TNF-α，誘發疼痛反應的機制有關[32]。Doupis J等[33]研究表明，PDN患者的CRP水平和可溶性細胞間粘附分子-1（sICAM-1）水平高于無痛性神經病變患者，提示炎癥反應和內皮功能障礙可能與PDN有一定關聯。此外，高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）、尿蛋白被認為糖尿病痛性神經病變發生的獨立危險因素[28]。維生素D是一種脂溶性維生素，有研究發現[34]，維生素D與糖尿病痛性神經病變獨立相關。外源性補充維生素D可以減輕PDN患者的疼痛程度[35]，說明維生素D可能在PDN的發病機制起一定作用。

5遺傳因素

Galer B等[36]研究報道，56%的PDN患者有PDN家族史，說明遺傳基礎在PDN的發生發展中也起一定作用。Cheng KI等[37]研究比較了糖尿病足潰瘍伴疼痛患者和不伴疼痛患者的阿片受體mu 1（OPRM1）的118核苷酸變異情況，結果發現118核苷酸變異的糖尿病足潰瘍患者疼痛感受更少。兩項全基因組關聯研究（GWAS）[38，39]對PDN患者和糖尿病對照患者的基因結果進行分析，結果發現GFRA2、ZSCAN20-TLR12P和HMGB1P46基因與PDN有關。體外研究發現[40]，P2RX7基因中的單核苷酸多態性（SNPs）與PDN的疼痛敏感性相關。基因在PDN發病機制中所起作用是不可改變的，但是通過探索發現導致PDN發生的基因，對針對性疼痛治療具有指導意義。

6總結

PDN是多種因素導致的疾病，包括性別、年齡、民族及遺傳等不可變危險因素和BMI、血糖控制、合并癥、生活方式等可變危險因素，臨床應關注PDN高危人群，并采取措施控制可變危險因素以預防和治療PDN。雖然已有研究發現許多PDN的危險因素，但由于不同國家和地區采取的PDN診斷方式不同和樣本量差異，導致研究結果間存在爭議性，同時PDN仍存在未知的危險因素。因此，未來的研究應采用客觀統一的PDN診斷標準進行大樣本多中心的隊列研究進一步研究PDN的危險因素。

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